Ученые разработали более умную мРНК-терапию, которая знает, какие клетки поражать
Исследователи из Медицинской школы Икан на горе Синай разработали первую в своем роде систему мРНК, которая включает терапевтические гены преимущественно внутри целевых клеток. Этот прорыв, продемонстрированный в исследованиях на мышах, может заложить основу для более безопасных и точных методов лечения рака и других заболеваний.
Система, названная клеточно-селективной системой трансляции модифицированной мРНК (cSMRTS), представляет собой инженерную форму мРНК, предназначенную для активации в специфических популяциях клеток. Результаты были опубликованы 15 ноября в онлайн-выпуске журнала Molecular Therapy.
Подход основан на уроках мРНК-вакцин против COVID-19, которые показали, как клетки можно превратить в "фабрики белков" для производства полезных молекул. Но в отличие от вакцин, где не имеет значения, какие клетки производят белок, лечение рака часто требует воздействия только на опухолевые клетки, сохраняя здоровые. Такой уровень точности было трудно достичь с использованием современных технологий таргетинга липидных наночастиц (LNP).
Как работает система cSMRTS
Целью исследователей было переосмыслить принцип работы мРНК-терапий. В текущем подходе много усилий тратится на попытку доставить мРНК в нужное место, и даже тогда возникает много побочных эффектов.
Система действует как встроенный переключатель "вкл/выкл", который реагирует на характерные паттерны микроРНК, обнаруженные в раковых клетках. (МикроРНК — это крошечные молекулы, которые помогают контролировать активность генов.)
Система использует две части мРНК:
- Одна несет инструкции для производства фермента Cas6, который может разрезать РНК, и включает участок, распознаваемый микроРНК, связанными с раком.
- Другая несет терапевтический ген вместе с короткой РНК-петлей ("шпилькой"), которую Cas6 может распознать и разрезать.
Эта схема позволяет микроРНК, связанным с раком, решать, включится ли лечение:
- В раковых клетках эти микроРНК присоединяются к мРНК Cas6 и отключают ее, позволяя терапевтическому гену включиться.
- В здоровых клетках, где этих микроРНК нет, Cas6 производится и разрезает терапевтическую мРНК, предотвращая включение лечения в неправильных клетках.
Результаты и будущий потенциал
При системной доставке в стандартных липидных наночастицах платформа показала поразительную селективность:
- Более чем в 100 раз более высокая генная активность в опухолях молочной железы и толстой кишки.
- Более чем в 380 раз более низкая активность в основных органах, включая печень и селезенку.
- 45% снижение роста опухоли при использовании гена-супрессора опухоли (Pten).
- До 93% уменьшение опухоли в комбинации с мРНК-иммунотерапией.
Система отличается гибкостью. Поскольку она предназначена для клеточной селективности, она не привязана к одному заболеванию или типу терапии. В принципе, эта платформа может быть адаптирована для многих различных прецизионных лекарств — от рака до воспалительных и метаболических заболеваний.
Текущие подходы с наночастицами ограничивают большинство мРНК-терапий вакцинами. Создав саму полезную нагрузку мРНК селективной, исследователи надеются, что cSMRTS представляет новую стратегию для снижения токсичности и расширения терапевтического охвата мРНК. Для пациентов это в конечном итоге может означать доступ к более целенаправленному, лучше переносимому лечению рака, с долгосрочным потенциалом адаптации технологии и к другим заболеваниям.
Команда подала заявки на патенты и сейчас работает в направлении коммерциализации и доклинической разработки.