Обнаружена новая роль метаболитов в клеточном метаболизме

Исследователи под руководством Иссама Бен-Сахры, доктора философии, доцента биохимии и молекулярной генетики, обнаружили, как клеточный метаболизм колеблется в ответ на изменения уровня пиримидинов — метаболитов, используемых клетками для создания ДНК и РНК. Исследование опубликовано в Science.

В работе учёные использовали метаболомику и редактирование генома CRISPR-Cas9 для нацеливания и ингибирования синтеза пиримидинов в клетках человеческой рака шейки матки линии HeLa. Они обнаружили, что снижение уровня пиримидинов в клетках также уменьшает окисление глюкозы — способность клетки расщеплять глюкозу в митохондриях и превращать её в АТФ, используемый в качестве энергии.

"Когда мы едим пищу, глюкоза попадает в клетки и окисляется митохондриями через цикл Кребса, что необходимо для метаболизма глюкозы. Мы обнаружили неизвестную ранее роль пиримидинов: они необходимы для поддержания этого процесса окисления глюкозы", — сказал Бен-Сахра.

Учёные выяснили, что пиримидины поддерживают активность фермента пируватдегидрогеназы, который помогает циклу Кребса высвобождать энергию, запасённую в питательных веществах, а также способность клетки создавать липиды через дифференцировку преадипоцитов.

"Мы показываем, что пиримидины необходимы для поддержания дифференцировки этих стволовых клеток, похожих на жировые, называемых преадипоцитами, в жировые клетки. Таким образом, если вы уменьшите синтез пиримидинов, вы снизите способность этих клеток образовывать жировые клетки", — пояснил Бен-Сахра.

По словам учёного, эти результаты могут помочь в разработке новых терапевтических стратегий, нацеленных на синтез пиримидинов в человеческих клетках, с целью уменьшения количества жировых клеток и избыточной жировой ткани, что может способствовать ухудшению здоровья и развитию метаболических заболеваний.

Предыдущие работы также показали, что ингибирование синтеза пиримидинов может помочь уменьшить рост опухоли. Ингибиторы синтеза пиримидинов в настоящее время проходят клинические испытания для лечения рака.

"Ретроспективно было бы интересно посмотреть, не приводит ли назначение этих ингибиторов для борьбы с раком также к снижению веса у пациентов", — добавил Бен-Сахра.

Соавторами исследования выступили Умакант Саху, доктор философии, и Элоди Вилла, доктор философии, оба — постдокторанты лаборатории Бен-Сахры.