Как золотистый стафилококк «крадет» железо из нашей крови во время инфекций

Исследователи раскрыли, как бактерии Staphylococcus aureus извлекают железо из гемоглобина — процесс, критически важный для их выживания во время инфекций. Используя новую методику time-resolved X-ray solution scattering (TR-XSS), команда ученых в ESRF (Европейский синхротрон, Гренобль, Франция) определила полную последовательность белково-белковых взаимодействий во время этой «кражи» железа.

Результаты, опубликованные в Nature Communications, открывают возможности для разработки лекарств для борьбы с устойчивыми к антимикробным препаратам штаммами S. aureus.

Staphylococcus aureus — обычная бактерия, безвредно живущая на коже и в носовых ходах многих людей. Но иногда она может преодолеть поверхностные барьеры и иммунную защиту, часто через раны, вызывая кожные инфекции, которые могут привести к осложнениям, таким как пневмония или даже опасный для жизни сепсис.

Антибиотики обычно используются для борьбы с инфекциями S. aureus, но некоторые штаммы этой бактерии становятся все более устойчивыми к существующим препаратам. Поэтому приоритетной задачей является лучшее понимание того, как S. aureus выживает и процветает в нашем организме.

Экспериментальная работа в ESRF позволила с беспрецедентной детализацией картировать, как бактерии S. aureus получают железо из нашей крови для своего роста. Железо — важнейший питательный элемент для S. aureus, который он может извлекать из гемоглобина (Hb) в наших эритроцитах с помощью белка IsdB. Этот процесс ранее изучался косвенно с помощью оптических методов. Но никто не картировал полную последовательность молекулярных событий с помощью методики, способной напрямую исследовать переходные структурные изменения белка.

Пойман с поличным: извлечение гема из гемоглобина

Исследование было сосредоточено на динамике белково-белковых взаимодействий между IsdB и Hb. Ученые уже знали, что IsdB образует комплекс для извлечения богатого железом компонента гема из Hb. Чтобы наблюдать процесс в деталях, исследователи объединили методы TR-XSS с быстрым смешиванием. Беспрецедентная детализация была достигнута благодаря использованию коротких (20 мкс) полихроматических рентгеновских импульсов и сбору данных вплоть до области wide-angle X-ray scattering (WAXS).

Работа была выполнена итальянской исследовательской группой (Университет Пармы и Университет Турина) на Beamline ID09 в сотрудничестве с ученым ESRF Маттео Левантино. Команда разработала кинетическую модель, способную описать весь процесс взаимодействия IsdB-Hb, и обнаружила, что IsdB извлекает гем только тогда, когда обе цепи Hb связаны с IsdB. С точки зрения S. aureus, это, по-видимому, максимизирует эффективность извлечения. Обладая этими знаниями, фармацевтические химии могут разрабатывать препараты для прерывания этого процесса.

«Зная весь механизм, легче сосредоточиться на конкретном этапе, который может быть более эффективным для ингибирования взаимодействий», — говорит Лука Ронда из Университета Пармы, член исследовательской группы.

Устойчивость к противомикробным препаратам остается главной глобальной проблемой здравоохранения, а метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA) был обозначен Всемирной организацией здравоохранения (WHO) как патоген, имеющий важное значение для общественного здравоохранения.

Новые возможности для изучения динамических структур белков

Методика TR-XSS также может использоваться для характеристики биологических систем, участвующих в других заболеваниях. Она предоставляет структурную информацию, полезную при разработке лекарств, не ограничиваясь взаимодействием хозяин-патоген, но также и внутри одного живого организма. Например, реакции, катализируемые ферментами — биологическими катализаторами, ускоряющими реакции в нашем метаболизме.

Другие методы, такие как оптическая спектроскопия и флуоресценция, используются для изучения взаимодействия белков во многих контекстах. Но их ограничение в том, что они чувствительны к окружению специфических спектроскопических зондов, а не ко всей структуре белка. Рентгеновское рассеяние в растворе, напротив, чувствительно ко всем атомам в целевом белке.

«Если белок претерпевает глобальное структурное изменение, вы не можете его пропустить», — говорит Левантино.