Механизм контроля качества яйцеклеток раскрыт

Организм тщательно контролирует ограниченный запас яйцеклеток для защиты здоровья будущих поколений. Это происходит через ключевой процесс контроля качества в ооцитах (незрелых яйцеклетках), который обеспечивает уничтожение повреждённых клеток до их созревания. В новом отчёте в журнале Cell за 18 февраля исследователи продвинулись в понимании того, как фактор p63 запускает гибель клеток.

Фактор p63 — близкий родственник известного супрессора опухолей p53; оба белка распознают повреждения ДНК. Изначально предполагалось, что p63 также функционирует как супрессор опухолей, но теперь известно, что различные формы этого белка важны для развития. Одна из них, TAp63a, ответственна за уничтожение повреждённых ооцитов.

Однако TAp63a всегда присутствует в ооцитах, независимо от наличия повреждений. Это указывает на особый механизм сдерживания белка, чтобы он не уничтожал здоровые клетки. Команда под руководством Фолькера Дёча из Университета Гёте выяснила, как это работает.

Фактор контроля качества в норме существует в ооцитах в виде неактивных пар (димеров). При возникновении двунитевых разрывов ДНК эти димеры химически модифицируются пока неидентифицированным ферментом, что позволяет им раскрыться и объединиться с другой раскрытой парой. В результате образуется активный тетрамер, который может эффективнее связываться с ДНК, приводя к гибели повреждённых клеток.

Исследователи показали, что активация TAp63a необратима, даже если обратить химическую модификацию, которая изначально позволила образоваться тетрамеру. Эта необратимость обусловлена дополнительной спиральной структурой, стабилизирующей тетрамер.

«Всё или ничего, — сказал Дёч. — После активации путь к гибели клетки предрешён».

Дёч полагает, что этот контроль генетической целостности ооцитов, вероятно, представляет собой первоначальную функцию семейства p53, тогда как остановка клеточного цикла и подавление опухолей возникли как более поздние эволюционные приобретения. Это подтверждается тем, что гены, подобные p53, найдены у беспозвоночных, включая нематод.

«Черви живут две недели, — отметил Дёч. — Им не нужен супрессор опухолей, но им необходимо заботиться о генетической стабильности своих половых клеток». Оказалось, что версия этого гена у червя также больше похожа на p63, чем на p53.

Эти находки также помогают объяснить, почему химиотерапия у молодых женщин так часто приводит к бесплодию. Дёч отметил, что, возможно, удастся разработать стратегии для противодействия активации TAp63a, когда будут найдены ответственные за это ферменты или другие компоненты пути. Однако это может быть не самой хорошей идеей.

«Если ооциты повреждены, вероятно, есть веская причина для их уничтожения», — заключил он.