Молекула Cul4 играет ключевую роль в нестабильности генома и раке

Исследователи клиники Майо показали, что молекула Cul4 помогает укладывать гистоновые белки на ДНК. Этот шаг необходим для компактной упаковки генетического кода в структуры, помещающиеся в клетку. Неправильная упаковка ДНК может привести к геномной нестабильности, характерной для многих форм рака.

Исследование опубликовано 7 ноября в журнале Cell. Результаты объясняют на молекулярном уровне, как Cul4 обеспечивает передачу гистонов от белков-шаперонов, сопровождающих их от места синтеза в клетке, к ДНК, где они начинают упаковывать её в аккуратные единицы — нуклеосомы.

«Мы предполагаем, что раковые клетки могли выработать механизм нарушения правильной сборки нуклеосом, изменяя Cul4 и другие факторы. Это, в свою очередь, может повлиять на стабильность генома и способствовать образованию опухолей», — говорит старший автор исследования Чжигуо Чжан, молекулярный биолог клиники Майо.

Для защиты целостности генома ДНК плотно упакована: сначала вокруг гистоновых «катушек» образуются нуклеосомы, затем они укладываются друг на друга, формируя хроматин, и, наконец, сворачиваются в петли и спирали, образуя хромосомы. В зависимости от взаимодействия гистонов с определённой генетической последовательностью, ДНК либо плотно закрыта в этой упаковке, либо открыта для считывания и активации генов.

Долгое время было известно, что специальные белки — гистоновые шапероны — сопровождают гистоны в клетке, но оставалось неясным, как они в конечном итоге высвобождают гистоны для их укладки на ДНК.

Доктор Чжан предположил, что в этом процессе может быть задействован Cul4, который изменён при ряде человеческих раков, включая рак молочной железы, плоскоклеточную карциному, адренокортикальную карциному и злокачественную мезотелиому. Он и его коллеги разработали серию клеточных тестов на дрожжах и человеческих клетках, чтобы исследовать роль Cul4 в сборке нуклеосом.

Они обнаружили, что Cul4 модифицирует химические группы на поверхности гистонов, ослабляя их взаимодействие с гистоновыми шаперонами. Те же наблюдения были верны и для дрожжей, что указывает на эволюционную сохранность роли Cul4 в сборке нуклеосом и стабильности генома между дрожжами и клетками человека.

«Мы раскрыли новый молекулярный механизм, с помощью которого Cul4 регулирует сборку нуклеосом, — говорит доктор Чжан. — Наше открытие подчёркивает, что правильная регуляция пути сборки нуклеосом является ключевым шагом в поддержании стабильности генома и эпигенетической информации».