Гибкость спайк-белка вируса COVID-19 повышается за счет модификаций человеческой клетки

Когда коронавирус, вызывающий COVID-19, заражает человеческие клетки, клеточный аппарат обработки белков вносит в спайк-белок модификации, которые делают его более гибким и подвижным. Это может повысить его способность заражать другие клетки и уклоняться от антител, как показало новое исследование Университета Иллинойса.

Исследователи создали атомарную вычислительную модель спайк-белка и провели множество симуляций, чтобы изучить его динамику и влияние клеточных модификаций. Это первое исследование, представившее столь детальную картину белка, играющего ключевую роль в заражении и иммунитете при COVID-19.

Профессор биохимии Эмад Таджхоршид, постдок Каран Капур и аспирант Тяньлэ Чэнь опубликовали результаты в журнале PNAS.

"Динамика спайка очень важна — насколько он движется и насколько гибок для поиска и связывания с рецепторами клетки-хозяина. Чтобы получить реалистичное представление, нужно смотреть на белок на атомарном уровне. Мы надеемся, что результаты наших симуляций можно будет использовать для разработки новых методов лечения", — сказал Таджхоршид.

Спайк-белок SARS-CoV-2 — это белок, который выступает с поверхности вируса и связывается с рецепторами на поверхности человеческих клеток, чтобы заразить их. Он также является мишенью для антител у вакцинированных или переболевших.

Многие исследования изучали спайк-белок и его аминокислотную последовательность, но знания о его структуре в основном опирались на статичные изображения. Атомарные симуляции дают исследователям представление о динамике, которая влияет на взаимодействие белка с рецепторами клеток и с антителами.

Ключевые находки:

• Белок имеет несколько "шарниров", позволяющих его головке вращаться на стержне, выступающем из вируса.
• Исследователи задокументировали несколько различных конформаций (активных и неактивных) и картировали переходы между ними.
• Конформации в симуляциях соответствовали типам и частотам углов, наблюдаемых в экспериментальных структурных исследованиях.

Роль модификаций клетки-хозяина:

Исследователи обнаружили, что обработка белка клеткой-хозяином меняет его динамику. Одна из самых распространенных модификаций — гликозилирование (добавление сахаров, гликанов, в определённых точках).

"Мы сравнили гликозилированную и негаликозилированную формы спайк-белка и обнаружили между ними значительные динамические различия", — сказал Чэнь.

Гликозилирование привело к:

• Усилению диапазона движений спайк-белка, повысив его способность изгибаться и взаимодействовать с рецепторами.
• Взаимодействию самих гликанов с клеточной мембраной, что позволило спайк-белку двигаться и "прощупывать" мембрану в поисках рецептора.

"Гликозилирование не только обеспечивает иммунный щит, но также опосредует и усиливает подвижность шипов, увеличивая шансы вируса на успешное прикрепление и заражение. Таким образом, функции этих посттрансляционных модификаций гораздо шире, чем считалось изначально", — отметил Капур.

Выводы и перспективы:

Результаты подчёркивают важность понимания не только генетических мутаций в спайк-белке новых вариантов вируса, но и таких модификаций, как гликозилирование, и их вклада в инфекционность и уклонение от иммунитета.

"Надеюсь, что в будущем это новое понимание динамики спайк-белка окажется полезным для терапевтических усилий. Можно представить себе нацеливание на динамику белка соединениями, которые связываются с шарнирами и делают их негибкими, делая вирус, в принципе, менее эффективным", — заключил Таджхоршид.

Исследователи ожидают, что их модели будут использоваться другими учёными для разработки новых диагностических средств, вакцин и противовирусных препаратов.