Раскрыт механизм активации коронавирусов для проникновения в клетку

Исследователи из Утрехтского университета обнаружили сложный механизм, с помощью которого спайк-белки коронавирусов активируются для проникновения в клетку. В исследовании, опубликованном в журнале Nature, с помощью мощных микроскопов и компьютерного моделирования было показано, как небольшая молекула сахара связывается со спайком человеческого коронавируса и запускает экспозицию компонентов, необходимых для вторжения в клетку-хозяина.

Эти данные дают новое фундаментальное понимание сложных механизмов, которые коронавирусы могут использовать для уклонения от иммунной системы и начала инфекции.

Сахарный "переключатель"

Спайк-белки играют ключевую роль в прикреплении вируса и проникновении в клетки. Для этого они должны переключиться из закрытого состояния в открытое, чтобы обнажить рецептор-связывающий домен (RBD). Спайки наиболее известных коронавирусов (SARS, MERS, COVID-19) могут свободно переключаться между состояниями. Однако спайк-белки других человеческих и животных коронавирусов визуализировались только в закрытом состоянии.

Это навело на мысль, что для их открытия могут существовать специфические биологические сигналы. Чтобы исследовать эту загадку, авторы сосредоточились на спайк-белке человеческого коронавируса HKU1, одного из четырёх сезонных коронавирусов, которые, по оценкам, вызывают 15–30% респираторных инфекций ежегодно.

Ранее было показано, что спайк HKU1 критически зависит от связывания с определённой молекулой сахара, но причина этого была неизвестна. В текущем исследовании авторы обнаружили, что связывание сахара индуцирует открытие спайк-белка и экспозицию RBD, необходимого для последующих этапов проникновения. Учёные назвали это "тонко настроенным сахарным переключателем".

"С точки зрения вируса, это умный способ скрывать своё ахиллесово пятно — рецептор-связывающий домен — до самого подходящего момента", — говорит автор исследования Даниэль Хардисс.

Каскад конформационных изменений

Путём моделирования каждой конформации спайка исследователи вывели пошаговую последовательность событий, вызванных связыванием сахара. Они смогли объяснить, как крошечная молекула сахара вызывает каскад конформационных изменений в этой сравнительно гигантской макромолекулярной структуре.

"Это как эффект бабочки. Было интригующе наблюдать, как небольшие локальные конформационные изменения, вызванные связыванием сахара, запускают более масштабные движения доменов и в конечном итоге открытие спайка", — говорит первый автор исследования Матти Пронкер.

Значение и перспективы

Полученные данные предполагают возможность того, что коронавирусы полагаются на использование нескольких рецепторов, где связывание с сахарными или белковыми "праймирующими" рецепторами служит биологическим сигналом для активации спайков.

Такие исследования важны для понимания взаимодействия вируса и хозяина, зоонозной передачи, а также для разработки эффективных мер противодействия.