Модель динамики SARS-CoV-2 выявляет возможность предотвращения передачи COVID-19

Учёные смоделировали переход структуры спайк-белка SARS-CoV-2 от момента распознавания клетки-хозяина до проникновения в неё, согласно исследованию, опубликованному в eLife.

Исследование показывает, что структура, обеспечиваемая молекулами сахаров (гликанами) на спайк-белке, может быть необходима для входа в клетку, а её нарушение — возможной стратегией для остановки передачи вируса.

Ключевой аспект жизненного цикла SARS-CoV-2 — его способность прикрепляться к клеткам-хозяевам и передавать генетический материал. Это достигается с помощью спайк-белка, состоящего из трёх компонентов: трансмембранного домена, закрепляющего белок на вирусе, и двух субъединиц (S1 и S2) на его поверхности. Для заражения субъединица S1 связывается с молекулой ACE2 на поверхности человеческих клеток, а S2 отсоединяется и обеспечивает слияние вирусной и клеточной мембран. Хотя этот процесс известен, точная последовательность событий до сих пор не раскрыта. Понимание движений этих белковых структур на микросекундном и атомарном уровне может выявить потенциальные мишени для лечения COVID-19.

«Большинство современных методов лечения и вакцин против SARS-CoV-2 сосредоточены на этапе распознавания ACE2, но альтернативная стратегия — нацелиться на структурное изменение, которое позволяет вирусу слиться с клеткой человека», — объясняет соавтор работы Хосе Н. Онучик. «Исследовать эти промежуточные, нестабильные структуры экспериментально крайне сложно, поэтому мы использовали компьютерное моделирование, достаточно упрощённое для изучения этой большой системы, но сохраняющее физические детали для описания динамики субъединицы S2 при переходе между пре- и пост-фузионной формами».

Команда была особенно заинтересована в роли гликанов на спайк-белке. Чтобы проверить, влияют ли их количество, тип и положение на стадию слияния мембран, опосредуя промежуточные формы спайка, они провели тысячи симуляций с использованием all-atom structure-based model. Такие модели позволяют предсказать траекторию атомов во времени, учитывая стерические силы (влияние соседних атомов на движение других).

Симуляции показали, что гликаны образуют «клетку», которая захватывает «голову» субъединицы S2, заставляя её задержаться в промежуточной форме между отсоединением от S1 и слиянием мембран. В отсутствие гликанов S2 проводила в этой конформации гораздо меньше времени.

Симуляции также предполагают, что удержание головы S2 в определённом положении помогает субъединице рекрутировать клетки-хозяева и сливаться с их мембранами, позволяя коротким белкам — фузионным пептидам — выдвигаться из вируса. Гликозилирование S2 значительно увеличивало вероятность выдвижения фузионного пептида к мембране клетки-хозяина, тогда как в отсутствие гликанов эта возможность была крайне мала.

«Наши симуляции показывают, что гликаны могут вызывать паузу во время перехода спайк-белка. Это предоставляет критическую возможность фузионным пептидам захватить клетку-хозяина, — заключает соавтор Пол К. Уитфорд. — В отсутствие гликанов вирусная частица, вероятно, не смогла бы проникнуть в хозяина. Наше исследование раскрывает, как сахара могут контролировать инфекционность, и закладывает основу для экспериментального изучения факторов, влияющих на динамику этого повсеместного и смертоносного патогена».