РНК-деградация участвует в замалчивании генов у высших эукариот
Группа Сьюзан Гассер обнаружила, что замалчивание гетерохроматиновых регионов — и, в частности, сотен генов-мишеней Polycomb, обогащённых меткой H3K27me3 — может происходить через селективную деградацию РНК, а не только через репрессию транскрипции. Исследование связывает эпигенетическое состояние гена с судьбой его РНК-транскрипта. Впервые это показано для высших эукариот.
Гетерохроматин, транскрипционно неактивный компартмент генома, коррелирует с репрессированной экспрессией генов. У дрожжей и растений в замалчивании гетерохроматина участвуют процессинг и деградация РНК, наряду с консервативными путями транскрипционной репрессии. Не было известно, существуют ли подобные пути у высших эукариот, где основной механизм замалчивания генов в гетерохроматине, как считается, — это транскрипционная репрессия.
Бывший аспирант Гассер, Бен Тоубин, уже нашёл свидетельства роли деградации РНК в замалчивании гетерохроматина у C. elegans: он идентифицировал три РНК-связывающих белка — все члены LSM-комплексов, — которые участвуют в сплайсинге и распаде РНК как в цитоплазме, так и в ядре клетки. Белки LSM C. elegans имеют 60-90% гомологии с человеческими LSM и собираются в два основных комплекса: LSM1-7 и LSM2-8.
Постдок Анна Маттут в группе Сьюзан Гассер развила эти находки в своём исследовании на C. elegans, недавно опубликованном в Nature Cell Biology.
Установив, что именно комплекс LSM2-8 участвует в репрессии гетерохроматина, Маттут искала связь между этим высококонсервативным РНК-связывающим комплексом и механизмами замалчивания, работающими на ко-/посттранскрипционном уровне. Комбинируя микроскопические, генетические и геномные подходы, она показала, что LSM2-8 селективно замалчивает гетерохроматиновые репортёры и сотни эндогенных генов, несущих почти исключительно метку Polycomb H3K27me3. Это происходит путём деградации отобранных транскриптов через экзорибонуклеазу XRN-2. Черви с отсутствующим геном lsm-8 имеют дефекты развития и преждевременно погибают.
«Вклад LSM8-опосредованного замалчивания генов, помеченных Polycomb, раскрывает новый механизм и новый уровень регуляции, который ранее не был продемонстрирован у высших эукариот, — говорит Сьюзан Гассер. — Этот механизм уже давно признан работающим в сайтах конститутивного гетерохроматина, несущего метилирование H3K9, у дрожжей и растений. Похоже, высшие эукариоты могли перенести механизм посттранскрипционного замалчивания на селективную деградацию транскриптов, вовлечённых в развитие».