Как химические модификации ДНК удерживают гены в «выключенном» состоянии

Несколько заболеваний, включая некоторые типы рака и нейроразвивающие состояния, связаны с аномальными паттернами метилирования ДНК. Эта химическая модификация регулирует экспрессию генов, удерживая их в положении «выключено».

Исследователи из Института Фридриха Мишера обнаружили, что метилирование ДНК в основном подавляет гены, блокируя связывание с ДНК транскрипционных факторов — белков, контролирующих экспрессию генов. Результаты углубляют понимание того, как химические модификации ДНК регулируют экспрессию генов.

Метилирование ДНК — это процесс добавления химической метки (метильной группы) к нуклеотиду, одному из строительных блоков ДНК. Когда метилирование происходит в «CpG-островках» (участках ДНК, часто расположенных рядом с сайтами инициации экспрессии генов), экспрессия генов отключается.

Однако оставалось неясным, на какой процесс в основном опирается метилирование ДНК для подавления генов: блокирует ли оно доступ транскрипционных факторов к молекуле ДНК или же заглушает гены косвенно, рекрутируя белки MBD (Methyl-CpG Binding Domain)?

Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи из лаборатории Шюбелера создали клетки, лишённые всех белков MBD. Оказалось, что это не реактивировало гены, подавленные метилированием ДНК. Однако полное удаление метилирования ДНК привело к активации этих генов. В нейронах учёные идентифицировали несколько транскрипционных факторов, которые не связываются с предпочтительными сайтами на ДНК при наличии метилирования.

Полученные данные свидетельствуют, что метилирование ДНК в основном удерживает гены в молчащем состоянии, предотвращая связывание с ДНК транскрипционных факторов.

Исследование опубликовано в журнале Nature Genetics.