Гетерохроматин защищает хромосомы от опасных перестроек
Крупные изменения в структуре хромосом, известные как грубые хромосомные перестройки, могут приводить к гибели клеток или генетическим заболеваниям, таким как рак. Центромера — уникальная область хромосомы, критически важная для правильного разделения хромосом при делении клетки. Она состоит из гетерохроматина — плотно упакованной формы хроматина (массы ДНК и белков). Однако причина такой плотной упаковки и её роль в стабилизации региона долгое время оставались неясными.
Исследовательская группа из Университета Осаки, опубликовавшая работу в Communications Biology, выяснила роль гетерохроматина в поддержании целостности хромосом.
Подавление перестроек через метилирование
Центромерные регионы содержат множество коротких повторяющихся последовательностей ДНК. Эти повторы делают центромеру особенно уязвимой к разрывам и перестройкам, часто приводя к потере одного плеча хромосомы и дупликации другого с образованием изохромосом.
Учёные обнаружили, что специфическая черта гетерохроматина — метилирование гистона H3 по лизину 9 (H3K9) — подавляет грубые хромосомные перестройки, вызванные центромерными повторами.
«Удаление белка Clr4, ответственного за метилирование H3K9 у модельного организма Schizosaccharomyces pombe, привело к увеличению образования изохромосом с точками разрыва в центромерных повторах», — говорит ведущий автор Акико Окита.
Ключевой механизм: подавление «упорной» транскрипции
Дальнейшее исследование показало, что механизм сложнее. Гетерохроматин подавляет действие РНК-полимеразы II — фермента, копирующего ДНК в РНК. Однако полное «заглушение» транскрипции РНК не было необходимо для подавления перестроек.
Ключевую роль играет фактор транскрипции Tfs1/TFIIS, который помогает РНК-полимеразе II возобновить работу, если она «отступает» по уже скопированной последовательности ДНК. Исследователи обнаружили, что удаление Tfs1/TFIIS позволяет обойти необходимость в Clr4 для подавления грубых хромосомных перестроек, при этом уровни транскрипции РНК существенно не менялись.
«Результаты показали, что подавление зависимой от Tfs1/TFIIS "упорной" транскрипции центромерных повторов — это ключевая роль гетерохроматина в подавлении грубых хромосомных перестроек», — объясняет автор-корреспондент Такуро Накагава.
По сути, гетерохроматин предотвращает копирование повторов и их использование в формировании опасных перестроек.
Перспективы применения
«Мы предполагаем, что наши выводы помогут разработать методы обеспечения целостности генома путём манипулирования состоянием хроматина, а не изменения последовательности ДНК, — говорит доктор Накагава. — Это было бы огромным достижением, поскольку способность подавлять грубые хромосомные перестройки важна для предотвращения заболеваний, возникающих из-за хромосомной нестабильности».