Потеря гетерохроматина запускает хромосомные перестройки, связанные с раком
Исследование на дрожжах-шизосахарах (Schizosaccharomyces pombe) выявило молекулярный механизм, связывающий потерю гетерохроматина с опасными перестройками хромосом, характерными для рака. Работа опубликована в Nucleic Acids Research.
Механизм: от R-петель к перестройкам хромосом
Учёные из Университета Осаки показали, что потеря гетерохроматина (через инактивацию метилтрансферазы Clr4) приводит к накоплению R-петель (гибридов ДНК-РНК) в перицентромерных повторах. Этот процесс запускается циклами транскрипционной паузы–отката–рестарта (PBR).
Накопленные R-петли преобразуются в ADR-петли (Annealing-induced DNA-RNA-loops), что в итоге вызывает крупные хромосомные перестройки (GCRs) в суженных участках хромосом.
"Ранее мы показали, что потеря Clr4 увеличивает транскрипцию и аномальное образование хромосом. Однако молекулярная связь между динамикой транскрипции и GCRs оставалась неясной", — поясняет ведущий автор Рань Сюй.
Ключевые эксперименты:
- Снижение R-петель путём сверхэкспрессии фермента RNase H1 в клетках без clr4 уменьшило и количество GCRs.
- Белки Tfs1/TFIIS и Ubp3, необходимые для рестарта транскрипции, оказались важны для накопления R-петель и GCRs.
- В клетках без Clr4 белок Rad52 накапливался в перицентромерных повторах, способствуя GCRs. Мутация rad52 снижала GCRs, ингибируя репарацию по механизму одноцепочечного аннелинга (SSA).
Вывод и перспективы для медицины
Исследование предлагает цепочку событий:
- Потеря гетерохроматина → циклы транскрипции PBR → накопление R-петель.
- Rad52-зависимый SSA преобразует R-петли в ADR-петли.
- Запускается Polδ-зависимая репликация, индуцированная разрывом (BIR), что приводит к GCRs.
Эти данные открывают путь для поиска терапии генетических болезней, вызванных GCRs, например, рака. Мишенью для будущих лекарств могут стать белки в этой цепи, такие как Rad52.