Ключевой регион и сигнальный путь для формирования лица у эмбрионов позвоночных

Сигнальный путь, ранее считавшийся малозначимым в эмбриогенезе, оказался ключевым игроком в формировании самой передней части развивающихся эмбрионов позвоночных. Сигналы, исходящие из этой области — «экстремального переднего домена» (EAD) — управляют сложной хореографией, приводящей к правильной структуре лица.

Неожиданные результаты, о которых сообщили учёные из Института Уайтхеда на этой неделе в журнале Cell Reports, проливают новый свет на ключевой процесс эмбрионального развития позвоночных.

Лаборатория Хейзел Сив долгое время использовала лягушку Xenopus в качестве модели для изучения развития EAD в рот. Несколько лет назад было показано, что сигнальный путь Wnt, активный во множестве процессов развития и при раке, жизненно важен для формирования рта. Нарушение Wnt-сигнализации в EAD приводило не только к отсутствию рта, но и к другим аномалиям лица, что намекало на роль EAD как краниофациального «организатора».

В поисках регуляторных факторов в EAD, влияющих на формирование лица в целом, анализ микрочипов указал на три высокоэкспрессируемых гена, активных участников пути Кинин-Калликреин. Этот путь лучше всего известен у людей своей ролью в регуляции кровяного давления, воспаления и функции почек.

Лаборатория подтвердила находки серией экспериментов с потерей функции (LOF), «выключая» экспрессию каждого из трёх генов в развивающихся эмбрионах. Во всех случаях наблюдались значительные дефекты лицевой области: от отсутствия ртового отверстия и ноздрей до аномально маленьких глаз. Кроме того, нарушалась нормальная миграция нервного гребня, клетки которого дают начало нервам, хрящам, костям и другим компонентам лица.

Поскольку экспрессия двух генов пути приводит к образованию пептида Брадикинина, исследователи предположили, что его введение в LOF-эмбрионы на нужной стадии позволит им развиваться нормально. Имплантация крошечных бусин, пропитанных пептидами Брадикинина, не только восстановила формирование рта, но и правильное развитие нервного гребня. Путь Кинин-Калликреин в конечном итоге производит сигнальную молекулу оксида азота (NO). Учёные обнаружили сниженный уровень NO в LOF-эмбрионах, а бусины с пептидами привели к увеличению его выработки, что подтвердило роль пути. Важно, что NO ранее не считался критическим для развития этой области.

Чтобы проверить, сохраняется ли необходимость сигнализации Кинин-Калликреин у других видов, были проведены LOF-эксперименты на рыбках данио. Один из генов пути оказался необходимым для правильного формирования как рта, так и нервного гребня.

Неясно, работают ли аналогичные механизмы у млекопитающих, включая человека. Однако Хейзел Сив отмечает возможную связь: некоторые лекарства от давления, действующие на части пути Кинин-Калликреин, могут вызывать тяжёлые краниофациальные дефекты у новорождённых, если их принимать во время беременности. Хотя такие дефекты ранее приписывались эффектам, опосредованным почками, новые данные могут указывать на прямое влияние сигнализации Кинин-Калликреин.