Учёные обнаружили новый эпигенетический переключатель, раскрывающий регуляцию генов на ранних стадиях развития

Команда профессора Кристофа Нирса из Института молекулярной биологии (IMB) в Майнце, Германия, обнаружила, что модификация ДНК под названием 5-формилцитозин (5fC) функционирует как активирующий эпигенетический переключатель, запускающий гены на ранних стадиях эмбрионального развития.

Это открытие впервые доказывает, что у позвоночных существует более одного типа эпигенетических меток на ДНК, и проливает новый свет на регуляцию генов в самые ранние моменты развития. Результаты опубликованы в журнале Cell.

Процесс развития организма из одной оплодотворённой яйцеклетки зависит от активации тысяч генов в строго определённое время и в нужном месте. Эту активацию/деактивацию контролируют эпигенетические модификации — химические группы, присоединённые к ДНК и её белкам, которые действуют как светофоры, включая или выключая гены.

Десятилетиями считалось, что у позвоночных есть только один тип эпигенетической модификации ДНК — метилирование цитозина, связанное с подавлением генов. Десять лет назад были обнаружены ещё три химические модификации, но из-за их крайне малого количества их функциональная роль оставалась под вопросом.

Теперь команда Нирса впервые показала, что одна из этих модификаций, 5-формилцитозин, участвует в активации генов на ранних стадиях развития. Это прорывное открытие, поскольку 5fC — лишь вторая доказанная эпигенетическая модификация ДНК после метилцитозина.

Ключевые эксперименты и выводы:

• В исследовании на эмбрионах лягушки с помощью микроскопии и хроматографии было обнаружено, что уровень 5fC резко возрастает в самом начале развития, на ключевом этапе зиготической активации, когда включаются многие гены.
• 5fC наблюдалась в виде микроскопически видимых крошечных точек — хромоцентров, что указывало на её важную роль.
• Генетические манипуляции с ферментами эмбриона для увеличения или уменьшения количества 5fC на ДНК доказали её активирующую функцию: больше 5fC — выше экспрессия генов, меньше 5fC — экспрессия снижается.
• Аналогичные 5fC-хромоцентры были обнаружены и в эмбрионах мыши во время зиготической активации генов, что указывает на вероятную консервативность этого механизма у млекопитающих и земноводных.

Открытие роли 5fC как активирующего эпигенетического регулятора ставит новые вопросы о точном механизме его действия и функциях за пределами раннего развития. Особый интерес представляет тот факт, что в раковых клетках может быть очень высокое содержание 5fC. Дальнейшие исследования помогут лучше понять как нормальное развитие, так и нарушения регуляции генов при заболеваниях.