Нарушения метаболизма пуринов ведут к повреждению ДНК

Пурины — критически важный класс молекул, формирующий половину строительных блоков ДНК и РНК (аденин и гуанин) и являющийся основным компонентом молекул, запасающих клеточную энергию (например, АТФ). Клетки строго контролируют свой пуриновый баланс.

Биоинженеры MIT точно измерили последствия сбоев в системах производства и распада пуринов. Они обнаружили, что дефекты ферментов, управляющих этими процессами, могут сильно изменять последовательности ДНК клетки. Это может объяснить, почему носители определённых генетических вариантов ферментов пуринового метаболизма имеют повышенный риск некоторых видов рака.

Аденин (A) и гуанин (G) — пурины. У каждого есть структурный аналог (гипоксантин и ксантин соответственно), который может ошибочно встраиваться в ДНК или РНК вместо них, вызывая мутации. Эти аналоги также могут нарушать функцию матричной РНК (mRNA).

«Клетке нужно очень тщательно контролировать концентрации, чтобы иметь нужное количество строительных блоков при синтезе ДНК. Если в клетке дисбаланс концентраций этих нуклеотидов, она совершит ошибку», — говорит Питер Дедон, профессор биологической инженерии MIT.

Аномальный метаболизм и последствия

В новом исследовании команда нарушила работу около полудюжины ферментов метаболизма пуринов в E. coli и дрожжах. Используя высокочувствительную масс-спектрометрию, они измерили, сколько ксантина и гипоксантина встроилось в ДНК и РНК клеток.

Они обнаружили, что неисправные ферменты могут вызывать резкое увеличение — до 1000 раз — количества гипоксантина, встроенного в ДНК и РНК вместо аденина. Однако количество ксантина, встраиваемого вместо гуанина, почти не менялось.

Это открытие может помочь понять, как дефекты пуринового метаболизма вызывают болезни. Например:

• Потеря фермента «пуринового спасения» (salvage enzyme) ведёт к высокому уровню мочевой кислоты в крови, вызывая подагру, камни в почках и (в крайних случаях) неврологическое расстройство Леша-Нихена.
• Потеря другого фермента спасения вызывает тяжёлый комбинированный иммунодефицит.
• Аномальный метаболизм пуринов может вызывать побочные эффекты у людей, принимающих тиопурины (лекарства от лейкемии, лимфомы, болезни Крона и др.).

Учёные обнаружили значительную генетическую вариацию ферментов пуринового метаболизма у людей. Исследовательская группа планирует изучить влияние этих человеческих вариантов на встраивание ксантина и гипоксантина в ДНК, а также исследовать метаболизм пиримидинов (цитозина и тимина).