Определена причина трудноизлечимых митохондриальных заболеваний

Японские исследователи обнаружили, что таурин конъюгирован с митохондриальными транспортными РНК (тРНК), и что дефицит таурина в тРНК резко снижает трансляцию митохондриальных белков и нарушает целостность митохондриальной мембраны. В результате многие белки не могут локализоваться в митохондриях и образуют токсичные агрегаты внутри клетки. Также было установлено, что некоторые симптомы дисфункции можно улучшить, поддерживая качество белков.

Митохондрии — внутриклеточные органеллы, выполняющие роль энергостанций эукариотических клеток. Тринадцать видов митохондриальных белков кодируются митохондриальной ДНК и производятся в самих митохондриях, в то время как тысячи других белков производятся в цитозоле и транспортируются внутрь.

Когда мутации возникают в генах, кодирующих митохондриальные белки, могут развиться тяжелые неврологические расстройства — митохондриальные заболевания. К ним относятся митохондриальная миопатия, энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды (MELAS) и миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами (MERRF). На сегодняшний день эффективных методов лечения не существует.

Молекулярный механизм патогенеза MELAS и MERRF до конца не изучен, но известно, что в нём участвует таурин. В митохондриях таурин связывается с тРНК, что важно для синтеза белков, и это связывание снижено у пациентов с MELAS и MERRF. Однако детальные механизмы, как снижение связывания таурина вызывает серьёзные симптомы, оставались неизвестны.

Чтобы выяснить это, исследователи:

1. Определили фермент, который конъюгирует таурин с молекулой тРНК.
2. Удалили этот фермент в модели мыши и обнаружили, что трансляция белков в митохондриях сильно снизилась. Это доказало, что таурин необходим для синтеза белков в митохондриях.

Белки, производимые в митохондриях, также поддерживают их структуру. Исследователи обнаружили, что при снижении функции таурина внутренняя мембрана митохондрий разрушается. В результате белки, произведённые снаружи, не могли попасть внутрь. Не имея цели, эти белки разрушались, накапливались в цитоплазме и образовывали высокотоксичные агрегаты. Учёные полагают, что это одна из причин цитотоксичности у пациентов с MELAS и MERRF.

В последние годы были разработаны соединения, ингибирующие аномальную агрегацию белков. Одно из них — TUDCA (урсодезоксихолевая кислота), вторичная желчная кислота, изначально присутствующая в организме. Введение TUDCA клеткам без связывания таурин-тРНК привело к почти полному исчезновению агрегатов и снижению клеточного стресса. Более того, когда TUDCA вводили мышам-моделям митохондриальных заболеваний, повреждение клеток также уменьшалось.

«Мы считаем, что это исследование приведёт к разработке терапевтических препаратов для митохондриальных заболеваний, таких как MELAS и MERRF, — сказал руководитель проекта доцент Вэй Фан-Ян из Университета Кумамото. — TUDCA, показавшая эффективность на клетках и модельных животных, используется как средство от болезней печени в Италии и других европейских странах, поэтому её фармацевтическая безопасность уже подтверждена. Мы планируем в ближайшем будущем провести клинические испытания, чтобы определить, эффективно ли TUDCA для лечения митохондриальных заболеваний у людей».