Учёные раскрыли механизм клеточного «контроля качества» белков
Учёные из Института Скриппс раскрыли давнюю загадку того, как клетки осуществляют «контроль качества», чтобы устранить токсичные эффекты определённого типа ошибок в производстве белков. Результаты могут привести к лучшему пониманию целого ряда нейродегенеративных заболеваний.
Исследование было опубликовано в онлайн-выпуске журнала Nature 12 сентября 2010 года.
Новое исследование показывает, как клетки эукариотических организмов, таких как человек, обнаруживают и уничтожают «бесстоповые» (non-stop) белки, которые остаются застрявшими в рибосоме — «фабрике» по производству белков.
Важность контроля качества
В здоровых клетках рибосома транслирует код, переносимый матричной РНК (mRNA), чтобы соединить строительные блоки белка (аминокислоты) в определённом порядке. Ключевым элементом mRNA в этом процессе является стоп-кодон. Он сигнализирует рибосоме об окончании кодирующей последовательности и способствует высвобождению готового белка.
Когда mRNA случайно лишена стоп-кодона, рибосома «застревает», а образующийся дефектный белок является проблематичным. Во всех живых организмах существуют механизмы для уничтожения таких «бесстоповых» белков.
В течение примерно 15 лет был понятен механизм, идентифицирующий и уничтожающий такие белки у бактерий. В них белки помечаются маркером tmRNA (ssrA), что приводит к их разрушению.
Однако у более сложных эукариотических организмов (от дрожжей до человека) механизм оставался загадкой.
Новый подход и открытие
Учёные не смогли найти механизм, используя подход «гомологии», ища в эукариотах молекулы, похожие на бактериальную tmRNA. Исследователи пошли другим путём.
В сотрудничестве с лабораторией Стива Кея было обнаружено, что у мышей с мутацией в молекуле Listerin развивается нейродегенерация. Это навело на мысль о её возможной роли в деградации «бесстоповых» белков.
Для проверки гипотезы в текущем исследовании использовались дрожжи S. cerevisiae как модельный организм (комплексный, но с коротким жизненным циклом).
Результаты показали, что клетки без Listerin (называемого Ltn1 у дрожжей) не могут избавиться от «бесстоповых» белков и погибают при их производстве. Ltn1 оказался долгожданным недостающим звеном для деградации таких белков у эукариот, хотя и не похож на tmRNA.
Механизм действия
Учёные выяснили, как работает Ltn1:
Ltn1 связывается с рибосомами.
Он помечает зарождающиеся «бесстоповые» белки молекулами убиквитина — распространённым сигналом для разрушения белков в клетках эукариот.
«Механизмы [у бактерий и эукариот] очень разные, но концепции поразительно похожи», — отметил руководитель исследования Клаудио Жоазейро. — «Так же, как молекула tmRNA консервативна у всех бактерий, Listerin консервативен у всех эукариот, что вновь подчёркивает его важность».
Исследование решает фундаментальную биологическую загадку, но многие вопросы остаются: насколько процесс схож у мышей и людей, объясняет ли дефект в функции Listerin нейродегенерацию у мутантных мышей, существуют ли человеческие нейродегенеративные заболевания, вызванные мутацией Listerin. Лаборатория Жоазейро продолжает исследования.