Мутации, вызывающие болезнь Паркинсона, мешают клеткам уничтожать дефектные митохондрии

Мутации, вызывающие болезнь Паркинсона, предотвращают уничтожение клетками дефектных митохондрий. К такому выводу пришло исследование, опубликованное 10 мая в Journal of Cell Biology.

Дефекты убиквитин-лигазы Parkin связаны с случаями раннего начала этого нейродегенеративного расстройства. Нормальный (дикий тип) белок способствует удалению повреждённых митохондрий через специализированный вариант пути аутофагии — митофагию, доставляя митохондрии в лизосомы для деградации. Митохондрии часто дисфункциональны при болезни Паркинсона, но как именно Parkin стимулирует митофагию и нарушается ли этот путь при патогенезе, было неизвестно.

Группа исследователей под руководством Тсо-Пан Яо (Университет Дьюка) обнаружила, что клетки, экспрессирующие мутантные формы Parkin, не могут очиститься от митохондрий после повреждения этих органелл. Разные мутации блокировали митофагию на разных этапах. Например, в клетках, экспрессирующих Parkin, лишённый убиквитин-лигазной активности, митохондрии накапливались в перинуклеарной области.

Исследователи выяснили, что убиквитинирование дефектных митохондрий белком Parkin в норме рекрутирует белки аутофагии HDAC6 и p62 для очистки этих митохондриальных агрегатов.

Деполяризация микротрубочек или ингибирование моторного белка динеина блокировали агрегацию и предотвращали обновление митохондрий. Транспорт в перинуклеарную область также блокировался мутацией в Parkin, что указывает на регуляцию этим белком и данной стадии митофагии.

Таким образом, очистка от дефектных митохондрий похожа на удаление повреждённых белков — ещё один аутофагический процесс, который нарушается при болезни Паркинсона, приводя к накоплению токсичных белковых агрегатов. Оба пути зависят от микротрубочек, HDAC6 и p62, отмечает Яо, что обеспечивает общую связь между двумя главными чертами этого нейродегенеративного расстройства.