Обнаружен новый путь регуляции воспаления

Воспаление — первая реакция организма на повреждение или инфекцию — может способствовать заживлению и запускать иммунный ответ против патогенов. Однако вышедшее из-под контроля воспаление, как при ревматоидном артрите или астме, вредит здоровью.

Исследователи из Университета Иллинойса обнаружили новый путь, контролирующий активность ключевого белка, участвующего в воспалении. Их выводы могут иметь важные последствия для лечения заболеваний, связанных с хроническим воспалением.

В центре воспалительного ответа клетки находится белковый комплекс NF-kappa B. В новом исследовании профессор биохимии Лин-Фенг Чен и его коллеги расшифровали молекулярный код, контролирующий его функцию. Результаты опубликованы в European Molecular Biology Organization (EMBO) Journal.

Комплекс NF-kappa B состоит из двух субъединиц, способных связываться с ДНК и регулировать экспрессию определённых генов. Он действует как молекулярный переключатель, который можно включить при атаке на клетку и выключить после её отражения. После активации он быстро перемещается в ядро и запускает каскад белков, вызывающих воспаление. Часто называемый главным регулятором иммунной системы, NF-kappa B принадлежит к большому семейству белков — факторов транскрипции, контролирующих включение и выключение генов.

«Воспаление похоже на химическую бурю, во время которой в месте инфекции высвобождается множество специальных химических сигналов для иммунной системы», — сказал Чен. — «Белок NF-kappa B, центральный для воспалительного ответа, должен жёстко контролироваться, иначе в организме может начаться хаос».

В норме второй белок инактивирует NF-kappa B, связываясь с ним напрямую. Но когда клетка находится в состоянии стресса (например, при инфекции), этот ингибиторный белок разрушается. NF-kappa B, освобождённый от торможения, устремляется в ядро и активирует экспрессию генов. Выполнив свою работу, NF-kappa B стимулирует производство своего ингибиторного партнёра и снова инактивируется.

Недавние исследования показали, что NF-kappa B также подвергается деградации в ядре, что указывает на альтернативный способ регуляции его активности в клетке.

«Каждый шаг активации NF-kappa B жёстко контролируется», — отметил Чен. Он и его коллеги искали сигналы, которые могли бы контролировать его деградацию и инактивацию.

Предыдущая работа Чена дала важные подсказки о том, как активность белка может быть изменена путём добавления небольших химических групп после его сборки. Этот процесс, называемый посттрансляционной модификацией, маркирует белки. Как табличка на автобусе, объявляющая его пункт назначения, эти метки направляют белки к разным судьбам.

«Одна из целей нашей лаборатории — изучить, как посттрансляционные модификации влияют на активность NF-kappa B в нормальных и патологических условиях», — сказал Чен.

Чтобы выяснить, может ли конкретная молекулярная метка — метильная группа — добавляться к NF-kappa B для регуляции его активности, Сяо-Донг Ян, постдок в лаборатории Чена и ведущий автор исследования, провёл простой эксперимент. Он смешал белок NF-kappa B с белком, функция которого — добавлять метильную группу к другим белкам. Он обнаружил, что субъединица NF-kappa B действительно была помечена метильной группой.

Добавление метильной группы очень незначительно увеличивает вес белка. В сотрудничестве с профессором химии Нилом Келлером исследователи использовали сверхчувствительные молекулярные весы — масс-спектрометрию — и идентифицировали две аминокислоты в белке, которые были модифицированы метильной группой.

В серии экспериментов Чен и его коллеги обнаружили, что наличие метильной группы сигнализировало о том, что NF-kappa B должен быть деградирован в ядре. Это впервые показало, как NF-kappa B может быть деградирован и отрегулирован независимо от своего ингибиторного белка.

Чен заявил, что понимание роли различных посттрансляционных меток на NF-kappa B может привести к открытию «кода фактора транскрипции» или «кода NF-kappa B», аналогичного «гистоновому коду». Подобно генетическому коду, который определяет последовательность аминокислот в белке, код фактора транскрипции хранит информацию о том, как различные посттрансляционные модификации сигнализируют о разных биологических судьбах.

«При некоторых раковых и воспалительных заболеваниях NF-kappa B постоянно активен. Механизм выключения инактивирован», — сказал Чен. Он надеется, что открытие этого пути может привести к разработке новых препаратов для влияния на метилирование — и, следовательно, на активность — этого фактора транскрипции и воспалительного ответа.