Как клетки запоминают воспаление

Когда ткань испытывает воспаление, её клетки это запоминают. Прикрепляя белки к своему генетическому материалу на пике воспаления, клетки создают "закладки", отмечая, где они остановились в прошлой схватке. При следующем воздействии включается воспалительная память. Клетки используют предыдущий опыт, чтобы реагировать более эффективно, даже на угрозы, с которыми раньше не сталкивались. Кожа заживляет рану быстрее, если ранее подвергалась воздействию раздражителя, такого как токсин или патоген; иммунные клетки могут атаковать новые вирусы после того, как вакцина научила их распознавать всего один вирус.

Новое исследование в Cell Stem Cell описывает механизм воспалительной памяти, также часто называемой тренированным иммунитетом, и предполагает, что это явление может быть универсальным для различных типов клеток.

"Это происходит в естественных киллерах, T-клетках, дендритных клетках человеческой кожи и эпидермальных стволовых клетках мышей", — говорит Саманта Б. Ларсен. "Сходство механизмов поразительно и может объяснять ремиттирующий и рецидивирующий характер хронических воспалительных заболеваний у людей".

Непризнанный иммунитет

Говоря об иммунной системе, мы обычно думаем о специфическом иммунитете — тех T- и B-клетках, которые обучены опытом или вакцинацией помнить конкретные особенности последнего патогена. Но существует менее специфичная стратегия, доступная многим клеткам, известная как тренированный иммунитет. Его эффект короче, но шире по охвату. Он позволяет клеткам реагировать на совершенно новые угрозы, опираясь на общие воспоминания о воспалении.

Учёные давно подозревали, что даже клетки, не участвующие традиционно в иммунном ответе, обладают рудиментарной способностью помнить предыдущие повреждения. Лаборатория Фукс подтвердила это в исследовании 2017 года (Nature), показав, что кожа мыши, восстановившаяся после раздражения, заживала в 2.5 раза быстрее при повторном воздействии.

Одно из объяснений, предложенное командой, — эпигенетические изменения в геноме клеток кожи. Во время воспаления участки ДНК, обычно плотно намотанные на гистоновые белки, раскручиваются для транскрипции генетического ответа на атаку. Даже после угасания воспаления некоторые из этих доменов памяти остаются открытыми и изменёнными. Некоторые связанные с ними гистоны модифицированы, а белки, известные как факторы транскрипции, закрепились на открытой ДНК. Наивная клетка теперь готова к следующей схватке.

Однако молекулярный механизм, объясняющий этот процесс, оставался загадкой.

Внутри домена памяти

Лаборатория Фукс снова подвергла кожу мышей воздействию раздражителей и наблюдала за изменениями в стволовых клетках кожи. "Мы сосредоточились на регионах генома, которые становятся доступными во время воспаления и остаются таковыми после него", — говорит Кристофер Коули. "Мы называем эти регионы доменами памяти, и наша цель — изучить факторы, которые их открывают, держат открытыми и реактивируют во второй раз".

Они наблюдали около 50 000 областей в ДНК стволовых клеток, которые раскрутились для ответа на угрозу, но спустя несколько месяцев только около 1000 оставались открытыми, выделяясь как домены памяти. Интересно, что многие из этих доменов памяти были теми же регионами, которые наиболее активно раскручивались в первые дни воспаления.

Учёные обнаружили двухэтапный механизм в основе тренированного иммунитета. Процесс вращается вокруг факторов транскрипции и зависит от пары JUN и FOS.

Сначала реагирует специфичный для стимула фактор транскрипции STAT3, развёрнутый для координации генетического ответа на конкретный тип воспаления. Этот белок передаёт эстафету JUN-FOS, которые закрепляются на раскрученном генетическом материале. Специфичный фактор транскрипции в итоге уходит; FOS уплывает по мере затихания воспаления. Но JUN остаётся на страже, охраняя открытый домен памяти вместе с другими факторами транскрипции, ожидая следующей битвы.

Когда раздражение возникает снова, JUN готов. Он быстро возвращает FOS в домен памяти, и дуэт вступает в бой. На этот раз специфичный фактор транскрипции для запуска ответа на конкретный тип воспаления не нужен. Система универсально активируется в ответ практически на любой стресс — быстрота, которая не всегда может быть полезна для организма.

Лучше забыть

Тренированный иммунитет может показаться благом. Опытные иммунные клетки дают более широкий иммунный ответ; опытные клетки кожи должны заживлять раны быстрее.

Но тот же механизм, который держит клетки в состоянии повышенной готовности, может вселять своего рода молекулярную паранойю при хронических воспалительных заболеваниях. Когда лаборатория Фукс изучила данные пациентов с системной склеродермией, они обнаружили признаки того, что JUN может находиться прямо на доменах памяти поражённых клеток, готовый спровоцировать ответ даже на малейшее раздражение.

"Эти реакции не всегда должны быть неприятными, так как животные получают пользу от быстрого заживления ран, а растения, подвергшиеся воздействию одного патогена, часто защищены от других", — говорит Фукс. "Тем не менее, хронические воспалительные расстройства, возможно, обязаны своим болезненным существованием способности их клеток помнить, а также FOS и JUN, которые универсально реагируют на стресс".

Учёные надеются, что выявление одной из возможных причин хронического воспаления поможет в разработке методов лечения. "Факторы и пути, которые мы здесь идентифицировали, могут быть мишенями как на начальных стадиях болезни, так и позже, на стадиях рецидива", — говорит Коули. Ларсен добавляет: "Возможно, эти факторы транскрипции можно использовать в качестве общей мишени для подавления воспоминаний, вызывающих хроническое воспаление".