Смена парадигмы в регуляции иммунного ответа
Международная команда учёных сообщает в журнале Cell о смене парадигмы в понимании регуляции иммунного ответа. Их результаты показывают, что взаимодействие с линейной убиквитиновой цепью критически важно для активации фактора транскрипции NF-κB (nuclear factor kappa B). Это открытие может внести вклад в разработку лекарств, нацеленных на дефектный путь NF-κB при таких заболеваниях, как рак, воспаление и иммунодефицит.
Роль убиквитина в сигнальном пути
Учёные из Университета Гёте во Франкфурте под руководством профессора Ивана Дикича в сотрудничестве с лабораториями из Японии, Хорватии и Великобритании исследовали, как убиквитиновые модификации контролируют активацию NF-κB, который координирует экспрессию генов для иммунного ответа клетки. NF-κB активируется ферментом IKK, регуляторная субъединица которого называется NEMO.
Ключевое открытие
Биохимики идентифицировали субдомен NEMO под названием UBAN, который избирательно связывается с определённым типом убиквитина. Работа, опубликованная в "Cell", показывает, что NEMO специфически связывается именно с линейными цепями убиквитина, и этот шаг необходим для активации NF-κB. Это стало неожиданностью, поскольку ранее считалось, что для этого критичны другие типы убиквитиновых сигналов.
"Это приводит к смене парадигмы, — говорит Иван Дикич. — Это означает, что текущие знания об активации NF-κB и роли линейных цепей убиквитина нуждаются в обновлении".
Структурные основы и медицинское значение
В сотрудничестве с группой Соити Вакацуки была определена структура NEMO. Работа демонстрирует, что домен UBAN связывается с линейной цепью убиквитина по принципу "ключ-замок".
"Эти новые данные не только объясняют атомные детали селективности цепей убиквитина, но также могут дать полезную информацию для разработки терапии, нацеленной на путь NF-κB", — сообщает Соити Вакацуки.
Открытие имеет прямое медицинское значение. Мутации в гене NEMO, блокирующие активацию пути NF-κB, объясняют патологический эффект у пациентов, страдающих X-сцепленной эктодермальной дисплазией и иммунодефицитом. Это наследственное заболевание поражает 1–5 детей из 10 000 новорождённых.
Источник: Университет Гёте во Франкфурте.