Учёные открыли новый механизм регуляции хроматина, связанный с SirT6

Исследователи из программы по эпигенетике и биологии рака Института биомедицинских исследований Бельвитже (IDIBELL) под руководством доктора Алекса Вагеро предложили новый механизм регуляции пути NF-κB, связанного с ускоренным клеточным старением. Результаты работы, опубликованные в Nature Communications, указывают на двойной механизм ингибирования этого пути, связанный с действием белка SirT6 на хроматин.

SirT6 — это сиртуин, фермент, участвующий в клеточном ответе на стресс. Он защищает стабильность генома и регулирует метаболический баланс (гомеостаз). Ранее было показано, что снижение уровня SirT6 приводит к фенотипу ускоренного старения, связанному с гиперактивацией пути NF-κB — семейства транскрипционных факторов, регулирующих клеточный ответ на широкий спектр физиологических условий и играющих ключевую роль в раке, воспалительном ответе и иммунной системе.

До сих пор преобладала гипотеза, что SirT6 поддерживает низкий уровень активации пути NF-κB, блокируя его после получения сигнала активации. Однако в новом исследовании был идентифицирован дополнительный механизм: SirT6 не только контролирует NF-κB на уровне деактивации специфических генов-репрессоров, но и регулирует активацию общего репрессора этого пути.

Благодаря биохимическим исследованиям, проведённым совместно с отделом протеомики IDIBELL, учёные обнаружили, как SirT6 взаимодействует с ферментом Suv39h1, способным добавлять метильные группы к определённому участку гистона (H3K9me3). SirT6 способствует моноубиквитинированию Suv39h1 (Suv39h1mUb), катализируемому ферментом SKP2. Эта модификация особо интересна, так как происходит по остаткам цистеина, а не лизина, что ранее наблюдалось лишь в очень редких случаях, в основном у вирусных или пероксисомных белков. Это первое описание такой модификации у ядерного фактора высших эукариот.

Основная функция убиквитинирования — маркировка белков множественными копиями убиквитина для их последующей деградации протеасомой. Однако в данном случае моноубиквитинирование играет иную роль: оно нарушает связывание Suv39h1 с хроматином, что приводит к выходу этого фермента из хроматина и активации гена, выступающего общим репрессором пути NF-κB.

Исследователи установили, что этот новый SirT6-зависимый механизм инактивации пути NF-κB в значительной степени связан с уровнями клеточного стресса. Эта работа открывает новое направление в изучении функций убиквитинирования ядерных белков и указывает на то, что регуляторный ландшафт этих модификаций гораздо сложнее, чем предполагалось ранее.