Новая высокоэффективная и селективная молекула для борьбы с малярией
Новая лабораторно синтезированная молекула на основе природных соединений мариноквинолинов, обнаруженных в морских скользящих бактериях, является сильным кандидатом для разработки нового противомалярийного препарата.
В тестах молекула доказала способность убивать даже штамм, устойчивый к обычным противомалярийным средствам. Она демонстрирует низкую токсичность и высокую селективность, действуя только на паразита, а не на другие клетки организма-хозяина.
Молекула была разработана в Бразилии в Центре исследований и инноваций в области биоразнообразия и открытия лекарств (CIBFar). Исследователи тестировали молекулу на штаммах, культивируемых in vitro, а также на мышах с использованием Plasmodium berghei, поскольку мыши невосприимчивы к заражению Plasmodium falciparum, вызывающим наиболее агрессивный тип малярии.
«У мышей количество паразитов в кровотоке (паразитемия) снизилось на 62 процента к пятому дню теста. Через 30 дней все мыши, получавшие дозы молекулы, были еще живы», — сообщил Рафаэль Гуидо, профессор Института физики Сан-Карлуса Университета Сан-Паулу (IFSC-USP).
Гуидо является соавтором статьи, опубликованной в Journal of Medicinal Chemistry, в которой исследователи описывают ингибирующее действие молекулы на кровяную и печеночную стадии бесполого цикла паразита, ответственные за признаки и симптомы болезни.
Потенцирование фармакологической активности молекулы
Мариноквинолины были впервые выделены из морских скользящих бактерий и при обнаружении оценивались на активность против малярии, болезни Шагаса и туберкулеза. Однако природные продукты показали лишь слабую или умеренную активность против этих патогенов.
«Ядро этих молекул, известное как пирролохинолин [содержащее 3H-пирроло[2,3-c]хинолин], привлекло наше внимание. Это редкая структура среди природных продуктов, и она редко обсуждается в научной литературе», — сказал Карлос Роке Дуарте Коррея, профессор Химического института Университета Кампинаса (IQ-UNICAMP).
В 2012 году исследовательская группа опубликовала описание одной из первых молекул, синтезированных из природных мариноквинолинов. «Во время процедуры синтеза мы осознали огромный фармакологический потенциал этих молекул», — сказал Гуидо. «Затем мы внесли новые структурные модификации в пирролохинолиновую часть с помощью эффективных каталитических процессов, и на основе полученной структуры создали новую молекулу, обладающую в сотни раз большей эффективностью против P. falciparum без увеличения токсичности».
Смерть от голода
Молекулярные механизмы действия еще не до конца понятны, но один из них явно связан с метаболизмом гемозоина — классическим путем ингибирования паразита.
Стратегия заключается в поддержании низкого уровня гемозоина, который токсичен для паразита. Заражение хозяина начинается в эритроцитах, поскольку содержащийся в них гемоглобин является единственным источником энергии для паразита. Гемоглобин содержит гемовые группы, которые в свободной форме (отделенные от гемоглобина) высокотоксичны для паразита.
В процессе эволюции паразит разработал механизм полимеризации гемовых групп для устранения их токсичности. «Эта стратегия получения энергии без токсичности похожа на подметание пыли под ковер. Гемовая группа остается там, но в полимеризованной нерастворимой форме, которая не токсична для паразита», — пояснил Гуидо.
Среди прочих механизмов, молекула, разработанная группой исследователей CIBFar, ингибирует эту полимеризацию, в результате чего паразит погибает от действия гемовой группы.
«Молекула предотвращает образование полимера гемозоина, который паразит создает, чтобы избавиться от токсичности гемовой группы. Если вы предотвращаете образование гемозоина, вы убиваете паразита», — сказала Селия Режина Гарсия, профессор Фармацевтической школы Университета Сан-Паулу (FCF-USP) и соавтор статьи. Гарсия сотрудничала с CIBFar в проекте и отвечала за тестирование механизмов действия молекулы против паразита.
Устойчивые к лекарствам штаммы
Еще одним признаком того, что производное мариноквинолина является многообещающим кандидатом в лекарства, является обнаружение, что оно убивает штаммы, устойчивые к трем основным противомалярийным препаратам: хлорохину, пириметамину и сульфадоксину.
«Хлорохин больше не так часто используется для лечения малярии falciparum, на которую приходится наибольшее количество тяжелых случаев и смертей от болезни», — сказала Гарсия. «Того же можно ожидать от артемизинина, который до сих пор является основным противомалярийным средством и все еще эффективен, но его дни сочтены из-за резистентности. Устойчивые штаммы распространяются по всей Азии. Следовательно, во всем мире существует озабоченность по поводу разработки лекарств от малярии. Я считаю, что Бразилия обладает потенциалом, чтобы возглавить эту область».
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), малярия ежегодно уносит жизни около 445 000 человек. «Если количество смертей так велико, пока у нас есть эффективный препарат, в будущем оно будет еще выше, если мы не разработаем новые лекарства», — сказал Гуидо. «Малярия — самое смертоносное паразитарное заболевание в мире, даже при относительно эффективном лечении, которое у нас есть сейчас».
Следующие шаги
По словам Дуарте Корреи, в исследовании, поддержанном FAPESP, было протестировано первых 50 молекул, разработанных на основе мариноквинолинов. «Эта работа не закончилась с этой публикацией. Мы все еще разрабатываем другие соединения», — сказал он.
Исследователи также изучают потенциал этого класса для лечения малярии, вызванной P. vivax — наиболее распространенной формой в Бразилии, и разрабатывают фармакокинетическую часть проекта (как лекарства перемещаются в организме).
«Если фармакокинетические свойства, особенно растворимость, абсорбция, распределение, метаболизм и выведение, неадекватны, соединение может накапливаться в организме и становиться токсичным для пациента, что делает его непригодным для лечения. После завершения этого этапа мы планируем провести доклинические и клинические испытания», — сказал Гуидо.