Структурные основы ингибирования Na_V1.7 порамистыми блокаторами

Хроническая боль затрагивает около 20% населения. Натриевый канал Na_V1.7 играет ключевую роль в передаче болевых сигналов в мозг, что делает его привлекательной мишенью для не вызывающих привыкания анальгетиков. Однако разработка селективных препаратов сложна из-за высокой гомологии последовательностей девяти изоформ каналов Na_V.

Ученые из Института физики Китайской академии наук под руководством профессора Цзян Даохуа решили крио-ЭМ структуры Na_V1.7 в комплексе с тремя химически различными низкомолекулярными ингибиторами: XEN907, TCN-1752 и Na_V1.7-IN2.

Ключевые результаты:

• Структура впервые показала N-концевой домен (NTD) Na_V1.7, подтвердив его критическую роль для функции канала.
• Центральная полость Na_V1.7 содержит несколько сайтов связывания препаратов, которые напрямую блокируют канал.
• Два ингибитора вызывали локальные конформационные перестройки S6-спирали:
  • XEN907 индуцировал переход α-спирали в π-спираль в S6_IV, что значительно замедлило восстановление Na_V1.7 от быстрой инактивации.
  • TC-N1752 вызвал сдвиг α-спирали в π-спираль в S6_II и смещение S6_II примерно на 5 Å к активационным воротам, полностью закрыв их и стабилизировав Na_V1.7 в инактивированном состоянии.

Выводы и перспективы:

Сайты связывания ингибиторов в центральной полости высококонсервативны среди изоформ Na_V, что объясняет сложность создания селективных препаратов, нацеленных на эту область. Исследование предполагает, что будущие поиски селективных ингибиторов Na_V1.7 должны быть сосредоточены на менее консервативных областях, например, на домене, чувствительном к напряжению.

Исследование "Structural basis for Na_V1.7 inhibition by pore blockers" опубликовано в Nature Structural & Molecular Biology.