Новый механизм регуляции онкогенного транскрипционного фактора GLI3 сигнализацией толл-подобных рецепторов

Новое исследование, опубликованное в Oncotarget 3 августа 2022 года, выявило новый путь регуляции транскрипционного фактора GLI3.

Транскрипционный фактор GLI3, член семейства GLI, обычно регулируется каноническим сигнальным путем hedgehog (HH) через smoothened (SMO). О регуляции GLI3 независимо от SMO известно мало.

Исследователи из Университета Нью-Гэмпшира и Медицинского отделения Техасского университета идентифицировали сигнализацию толл-подобных рецепторов (TLR) как новый путь, регулирующий экспрессию GLI3.

Было показано, что экспрессия GLI3 индуцируется LPS/TLR4 в клеточных линиях человеческих моноцитов и периферических CD14+ клетках крови. Дальнейший анализ идентифицировал сигнальный адаптер TRIF (но не MyD88), используемый TLR4 для регуляции GLI3. С помощью фармакологических и генетических инструментов был идентифицирован IRF3 как транскрипционный фактор, регулирующий GLI3 ниже по течению от TRIF.

Использование других лигандов TLR, сигнализирующих через TRIF (лиганд TLR4 MPLA и лиганд TLR3 Poly(I:C)), подтвердило роль пути TRIF-IRF3 в регуляции GLI3.

Было обнаружено, что IRF3 напрямую связывается с промоторной областью GLI3, и это связывание усиливалось при стимуляции TRIF-IRF3 с помощью Poly(I:C). В фибробластах эмбриона мыши с нокаутом Irf3 (Irf3−/− MEFs) стимуляция Poly(I:C) больше не индуцировала экспрессию GLI3. Наконец, в макрофагах от мышей с отсутствием экспрессии Gli3 в миелоидных клетках (M-Gli3−/−) обнаружили, что в отсутствие Gli3 макрофаги, стимулированные LPS, секретируют меньше CCL2 и TNF-α по сравнению с макрофагами от мышей дикого типа (WT).

Эти результаты идентифицируют новый путь TLR-TRIF-IRF3, который регулирует экспрессию GLI3, влияющего на воспалительные цитокины, и расширяют понимание неканонических сигнальных путей, участвующих в регуляции транскрипционных факторов GLI.