Исследование раскрывает неожиданный механизм инактивации потенциал-зависимого ионного канала

Ученые из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд изучали потенциал-зависимые ионные каналы (VGICs). Их работа выявила ранее неизвестный механизм инактивации для одного такого канала, который играет важную роль в том, как нейроны и мышцы реагируют на электрические сигналы нервной системы. Статья о работе опубликована в Molecular Cell.

VGICs — это трансмембранные белки, которые образуют пору, открывающуюся и закрывающуюся для прохода ионов в клетку или из нее. Такие клетки, как нейроны и мышечные клетки, реагируют на электрические сигналы, открывая (активируя) и закрывая свои VGICs.

Исследователи использовали криогенную электронную микроскопию (cryo-EM), биохимические и электрофизиологические подходы для изучения VGIC под названием Kv4. Мутации в Kv4 связаны с неврологическими и сердечными заболеваниями. Понимание того, как функционирует Kv4, может помочь в разработке терапевтических стратегий.

"Нейронная коммуникация основана на передаче электросигналов, которая опосредована действием белков в нейронной мембране. Нам удалось зафиксировать несколько состояний этого конкретного ионного канала, чтобы лучше понять, как этот белок работает на молекулярном уровне. Мы были рады обнаружить, что Kv4 функционирует способом, отличным от других типов VGICs", — сказал автор-корреспондент Чиа-Хсуэ Ли.

Понимание инактивации Kv4

VGICs занимают разные состояния для функционирования. Каналы могут переходить из состояния покоя/закрытого в активированное/открытое состояние. Однако Kv4 также может войти в инактивированное состояние, когда пора закрыта и не реагирует.

Используя cryo-EM, исследователи изначально зафиксировали канал в трех различных конформациях, соответствующих активированному/открытому, инактивированному и промежуточному состояниям. Эти структуры раскрыли механизмы инактивации Kv4, которые показали неожиданное нарушение симметрии с четырехкратной до двукратной.

Как и другие VGICs, Kv4 состоит из четырех идентичных копий белка, и в активированном/открытом и промежуточном состояниях все четыре копии принимают одинаковую конформацию. В отличие от этого, в инактивированном состоянии две пары, обращенные друг к другу, имеют разные конформации. Чтобы зафиксировать Kv4 в состоянии покоя/закрытом, исследователям потребовалось "заблокировать" канал в этом положении с помощью белковой инженерии и определенных реагентов.

Это первый случай, когда исследователи идентифицировали механизм инактивации в закрытом состоянии, и использованные подходы могут быть применены к другим ионным каналам.

"Я думаю, наше исследование довольно интересно для области, потому что нам удалось получить несколько структур, связанных с функциональными состояниями для одного ионного канала. Возможность определить несколько структур одного и того же белка в одном исследовании позволила нам извлечь много информации из их сравнения. Это действительно отражает мощь cryo-EM", — сказал первый автор Хонгту Чжао.