Разгадан критический элемент головоломки Notch

Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора и Неврологического исследовательского института Джан и Дэн Дункан определили ключевой элемент в рецепторе Notch, отвечающий за избирательность связывания с лигандами. Открытие даёт молекулярную основу для будущих исследований этого критически важного белка. Работа опубликована в журнале Science.

• Важность пути Notch: Сигнальный путь Notch определяет судьбу, дифференцировку и пролиферативную способность клеток. Его нарушение связано с различными типами рака и заболеваниями человека.
• Ключевой вопрос: Рецептор Notch активируется двумя семействами лигандов — Serrate и Delta. Разные лиганды могут приводить к разным последствиям, поэтому понимание механизма их распознавания рецептором крайне важно.
• Структура рецептора: Большая часть рецептора Notch состоит из EGF-повторов (повторов, подобных эпидермальному фактору роста). Предполагалось, что ключ к избирательности лежит в них.
• Мутация Jigsaw: В исследованиях на плодовых мушках (Drosophila melanogaster) была обнаружена мутация в гене Notch, названная Jigsaw. Она приводит к дефектам в связывании с лигандом Serrate, но не с Delta.
• Локализация: Мутация затрагивает специфический домен в EGF-повторе №8 рецептора Notch. Аналогичная мутация в рецепторе Notch2 мыши также нарушает сигнализацию в ответ на Jagged (млекопитающий гомолог Serrate).
• Клиническая значимость: Мутации в EGF-повторах Notch обнаружены у пациентов с наследственными заболеваниями, такими как CADASIL, синдром Алажилля, аортальный порок сердца и плоскоклеточная карцинома.
• Перспективы: Открытие даёт «молекулярную ручку» для структурных исследований избирательности лигандов на атомном уровне. EGF-повтор 8 теперь можно рассматривать как потенциальную мишень для лекарств (малых молекул и моноклональных антител).