Новое исследование выявило структурную основу активации CysLT2R LTD4, открывая путь к новым блокирующим терапиям

Цистеиниловые лейкотриены (CysLTs) — мощные бронхоконстрикторы, играющие ключевую роль в воспалительных заболеваниях. Эти липидные медиаторы действуют, активируя два рецептора, сопряженные с G-белком: CysLT1R и CysLT2R. CysLT1R в основном функционирует в легких, а CysLT2R работает в нескольких системах органов. В частности, уникальное присутствие CysLT2R в сердце, мозге и надпочечниках указывает на его вовлеченность в сердечно-сосудистые и неврологические расстройства.

Широкое распределение CysLT2R делает его как усилителем локального воспаления, так и связующим звеном системных заболеваний. Однако активированная конформация рецептора CysLT2R при связывании с эндогенным лигандом оставалась неизвестной. Это препятствовало выяснению точных молекулярных деталей связи «лиганд–рецептор», создавало трудности для разработки лекарств и мешало лечению связанных с CysLT2R заболеваний.

В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences 7 апреля, группа ученых получила высокоразрешающую структуру CysLT2R в комплексе с эндогенным лигандом — цистеиниловым лейкотриеном D4 (LTD4). Структура имеет разрешение 3.15 Å, демонстрирует активированную конформацию и показывает, что CysLT2R связывает LTD4 для рекрутирования нижестоящего Gαq-белка.

Используя крио-электронную микроскопию одиночных частиц, исследователи сделали несколько открытий:

• LTD4 попадает в связывающий карман через вертикальный поперечный канал между трансмембранными доменами (TM) 4 и 5.
• Полярная «голова» LTD4 прочно закреплена сложной сетью водородных связей со вторым внеклеточным петлей рецептора и трансмембранными спиралями.
• Алкильный «хвост» LTD4 участвует в гидрофобных взаимодействиях с рецептором, стабилизируя лиганд-связывающий карман.
• Этот механизм двойной стабилизации «водородные связи сверху, гидрофобная фиксация снизу» подчеркивает эволюционную консервативность в липид-связывающих GPCR.

Кроме того, исследователи выявили, что TM3 играет критическую роль в индукции агонистов и запуске активации рецептора. Связывание LTD4 с CysLT2R вызывает конформационное изменение в TM3, превращая рецептор в активную форму и запуская каскад нижестоящих сигнальных событий.

Интересно, что в неактивном состоянии CysLT1R и CysLT2R демонстрируют почти идентичные конформации TM3, что предполагает универсальный «чертеж» активации для всего семейства CysLTR.

Это исследование углубляет понимание того, как CysLT2R активируется своим эндогенным лигандом LTD4. Это будет способствовать разработке противоаллергических и противовоспалительных препаратов на основе структуры, потенциально улучшая лечение заболеваний, связанных с нарушением регуляции лейкотриенового пути.

Целевые терапии, блокирующие CysLT2R, могут принести пользу при сердечно-сосудистых заболеваниях, психических расстройствах и некоторых видах рака, предлагая новую надежду пациентам.