NAC — главный регулятор модификации белков на рибосоме

Белки — ключевые молекулярные «кирпичики» жизни. После синтеза на рибосоме многие из них модифицируются специальными ферментами прямо у выхода из рибосомного туннеля. Международная группа учёных из Caltech, Университета Констанца и ETH Zurich раскрыла молекулярный механизм, регулирующий две последовательные модификации, затрагивающие около 40% белков млекопитающих. Центральную роль играет небольшой шаперонный комплекс NAC (nascent polypeptide-associated complex).

Без NAC запускаются стрессовые ответы, ведущие к неправильному сворачиванию белков или их отправке не в те компартменты клетки.

«NAC вовлечён в множество процессов. Было непонятно, почему один небольшой и на вид простой белковый комплекс влияет на столько разных путей», — говорит Шу-оу Шань, профессор химии Caltech и ведущий автор исследования, опубликованного в Nature.

«Теперь мы видим полную картину: NAC — это регулятор высшего порядка, управляющий производством белков в клетке. Его задача — рекрутировать разнообразные факторы биогенеза к рибосоме и подбирать их к соответствующим растущим полипептидам».

Ключевой механизм для функции клетки

Исследователи сосредоточились на двух модификациях, которые координирует NAC:

1. Удаление первой аминокислоты метионина ферментом MetAP1.
2. Последующее присоединение ацетильной группы ферментным комплексом NatA.

Обе реакции происходят у выхода рибосомного туннеля и критически важны для свойств белка: трёхмерной структуры, стабильности и взаимодействий.

«Нарушения в этих процессах связаны с расстройствами развития, раком и болезнью Паркинсона», — поясняет Эльке Дойерлинг, профессор молекулярной микробиологии Университета Констанца.

Как работает регуляция

Временное окно для модификаций очень короткое. NAC, находясь у выхода туннеля, рекрутирует и позиционирует MetAP1 и NatA так, чтобы их активные центры имели доступ к растущей белковой цепи.

Ключевая находка: NatA обычно связан с ингибирующим белком HYPK, который подавляет его активность. NAC индуцирует диссоциацию NatA от HYPK, обеспечивая активацию NatA только на рибосоме, в нужном месте и времени.

Для визуализации процесса группа Шаня разработала инструменты, позволяющие специфически встраивать флуоресцентные метки в насинтезированный белок на рибосоме. Это позволило детектировать взаимодействие и рекрутинг ферментов.

NAC как молекулярный контрольный хаб

Ранее было показано, что NAC рекрутирует и другие факторы к рибосоме, помимо MetAP1 и NatA.

«Мы предполагаем, что NAC функционирует как ещё более сложный молекулярный хаб, — говорит Мартин Гамеридингер из Университета Констанца. — Он обеспечивает доступ насинтезированных белков к разным компонентам биохимического "инструментария" клетки в зависимости от потребностей».

Текущее исследование детально показывает, как NAC выполняет эту функцию в случае удаления метионина и ацетилирования. Это даёт учёным более чёткое понимание того, как нарушения в модификации белков ведут к болезням, что в перспективе может стать основой для новых терапевтических подходов.