Молекулярный привратник, контролирующий синтез белка
Исследователи из ETH Zurich показали, что белковый комплекс NAC (nascent polypeptide–associated complex), координирующий ранние этапы созревания белков, также контролирует обработку гистонов — белков, упаковывающих ДНК. Эти данные могут лечь в основу новых подходов в терапии рака и расширяют современное понимание биосинтеза белка.
Роль комплекса NAC
Ribosome, фабрики по производству белка, в процессе трансляции соединяют аминокислоты в полипептидную цепь. Ещё до того, как новосинтезированный белок начнёт сворачиваться, он должен быть обработан и транспортирован в нужную часть клетки. Эти ранние модификации (удаление первой аминокислоты, присоединение химических групп) происходят уже во время трансляции и требуют координатора — комплекса NAC.
NAC расположен у выхода туннеля рибосомы, откуда появляется растущая полипептидная цепь. Комплекс состоит из двух белков, образующих шарообразное ядро с четырьмя гибкими «щупальцами». Одно из них закрепляет NAC на рибосоме, а три других могут связывать широкий спектр ферментов и факторов, участвующих в производстве белка.
Новая функция: контроль модификации гистонов
В новом исследовании, опубликованном в Science Advances, учёные обнаружили ранее неизвестную функцию NAC: он обеспечивает правильную химическую модификацию гистонов H4 и H2A прямо во время их синтеза.
Гистоны — это небольшие белки, которые должны производиться очень быстро при подготовке клетки к делению. Восемь гистонов собираются в нуклеосомы, вокруг которых компактизуется ДНК. Химическая модификация этих белков во время синтеза критически важна для правильной функции хромосом, а ошибки могут способствовать развитию таких заболеваний, как рак.
Исследователи показали, что NAC доставляет к рибосоме два фермента, которые сначала удаляют первую аминокислоту с белка-гистона, а затем модифицируют вновь открытый конец ацетильной группой. Поскольку гистоны собираются очень быстро, эти два этапа обработки должны происходить в правильной последовательности и почти мгновенно.
«Для гистонов временное окно для модификаций невероятно мало, потому что их белковые цепи очень коротки, — объясняет первый автор Денис Юдин. — NAC обеспечивает, чтобы нужный фермент оказался в нужном месте в точно нужное время».
Перспективы для терапии и фундаментальная наука
Фермент, модифицирующий гистоны ацетильной группой (NatD), часто перепроизводится при некоторых типах рака, что изменяет регуляцию генов и способствует росту опухоли. Контроль NAC над доступом фермента NatD к рибосоме может дать новые представления о биологии опухоли.
Детальная структурная информация о NAC и рекрутируемых им ферментах, включая то, как NatD связывается с одним из гибких «щупалец» NAC, может открыть новые терапевтические стратегии. Например, препараты, блокирующие поверхность взаимодействия NatD или препятствующие его рекрутированию на рибосомы.
«Новые данные меняют наш взгляд на синтез белка, — объясняет Ненад Бан. — Они показывают, насколько скоординированными и динамичными являются процессы на рибосоме, и как небольшой комплекс у выхода туннеля задаёт темп для большой части производства белка в наших клетках».
По словам учёного, NAC ведёт себя не как пассивный каркас, а скорее как молекулярный привратник. «Избирательно открывая или закрывая доступ к рибосоме в зависимости от типа синтезируемого белка, NAC действует как remarkably precise sorter, который, тем не менее, полностью подчиняется принципам термодинамики».