Расшифрована структура NatA — ферментного комплекса, модифицирующего большинство человеческих белков

Исследователи из Филадельфии и Норвегии определили структуру ферментного комплекса, который модифицирует один конец большинства человеческих белков. Его уровень повышен при многих формах рака. Исследование в Nature Structural & Molecular Biology, проведённое учёными Института Вистар, описывает структуру и механизм действия белкового комплекса NatA. По мнению авторов, эти данные позволят создать ингибитор — потенциальный препарат, — который сможет "выключить" NatA, чтобы подавить рост раковых клеток.

"NatA, по-видимому, необходим для роста клеток и их способности делиться, и мы видим повышенную выработку этого фермента при многих формах рака", — сказал старший автор работы Ронен Марморштейн. "Очевидно, что это особенно привлекательная мишень для лекарств, и мы сейчас используем наше недавнее понимание того, как работает белок, для разработки малых молекул, которые будут связываться с NatA и инактивировать его".

NatA — член семейства ферментов (или ферментных комплексов) N-концевой ацетилтрансферазы (NAT), которые модифицируют белки, чтобы контролировать их поведение (например, активируя белки, указывая им, куда двигаться, или помечая белки или клетку для уничтожения).

По словам Марморштейна, NatA работает с удивительной специфичностью к определённой последовательности аминокислот — отдельных строительных блоков белков. Выяснение причин этой специфичности долгое время было заманчивой загадкой для учёных.

Лаборатория Марморштейна имеет подтверждённый опыт в изучении ферментов ацетилирования — белков, которые модифицируют другие молекулы в клетке, добавляя "метку" в виде ацетильной группы. В клеточном мире структура определяет функцию, а ацетилирование — универсальный процесс контроля поведения белков и экспрессии генов у живых организмов.

"Модификация белковых структур — один из способов, которым наши клетки контролируют функции белков", — пояснил Марморштейн. "Ферменты семейства NAT модифицируют почти 85% человеческих белков, и 50% из них модифицируются именно NatA".

Согласно исследованию, NatA функционирует в комплексе из двух белков: каталитической субъединицы и вспомогательного партнёра. Когда учёные определили структуру NatA (облучая кристаллизованный образец фермента мощными рентгеновскими лучами), они выяснили, что вспомогательный белок критически важен для активации каталитической субъединицы.

Связывание со вспомогательным белком вызывает структурное изменение в каталитической субъединице, которое правильно конфигурирует активный сайт белка — область, где происходит химическая реакция. По сути, это действует как переключатель, активирующий фермент.

"Когда каталитическая субъединица NatA связывается со своим вспомогательным белком, она фактически меняет форму, перестраивая структуру, чтобы правильно захватить N-концевую последовательность белка-мишени для ацетилирования", — сказал Марморштейн.

Важно, что другие исследования показали: функция NatA необходима для пролиферации раковых клеток. Марморштейн заявляет, что понимание структуры NatA позволило его команде лучше понять, как инактивировать этот белок в раковых клетках. Структура указала на мишени для малых молекул, которые будут действовать как ингибиторы, по сути останавливая работу белка, "засоряя" его структуру.