Белок NAC подавляет агрегацию белков при нейродегенеративных заболеваниях
Международная группа исследователей из университетов Констанца (Германия), Лидса (Великобритания) и Стэнфорда (США) обнаружила, что nascent polypeptide-associated complex (NAC) предотвращает агрегацию белков, связанных с рядом нейродегенеративных заболеваний. Исследование опубликовано в журнале Molecular Cell.
Такие заболевания, как болезнь Хантингтона, Альцгеймера и спиноцеребеллярная атаксия, связаны с накоплением в клетках специфических белков, которые образуют вредные агрегаты (бляшки) и приводят к дисфункции и гибели нейронов.
NAC — это ключевой шаперон, присутствующий у всех эукариот. Ранее было известно, что он связывается с рибосомами, облегчая синтез новых белков. Теперь же доказана его дополнительная роль в предотвращении клеточной дегенерации за пределами рибосомы.
"NAC может распознавать различные типы склонных к агрегации белков и предотвращать их слипание. Мы считаем его одним из важнейших шаперонов в клетке", — говорит профессор Эльке Дойерлинг (Университет Констанца).
Исследование впервые однозначно показало, что NAC проявляет шаперонную активность вне рибосомы в отношении структурно разнообразных субстратов, включая:
Белки, содержащие полиглутамин (PolyQ)
Пептиды Amyloid-β 40 (Aβ40)
Эксперименты на модельном организме C. elegans (Университет Констанца) подтвердили, что NAC подавляет агрегацию PolyQ и повышает жизнеспособность организма in vivo.
Ключевое открытие: Учёные идентифицировали N-βNAC субъединицу (всего 40 аминокислот) как критический домен NAC, ответственный за антиагрегационную активность вне рибосомы.
- Команда из Стэнфорда показала, что даже небольшой пептид в составе этой последовательности успешно предотвращает агрегацию болезнетворных белков с расширенным полиглутамином, таких как Хантингтин (болезнь Хантингтона) и Атаксин-3 (атаксия).
- "Это означает, что N-βNAC эффективно выполняет двойную роль: он отвечает за связывание NAC с рибосомой и, вне рибосомы, за ингибирование агрегации PolyQ-белков", — объясняет доктор Мартин Гамерингер.
Команда из Университета Лидса с помощью масс-спектрометрии определила, какой именно регион NAC связывается с белками-мишенями:
- Для Атаксина-3 был найден один специфический регион в NAC, которого достаточно для подавления агрегации.
- Для Amyloid-β 40 эффект подавления агрегации также наблюдается, но связан как минимум с ещё одним, пока не идентифицированным доменом NAC.
Перспективы: Открытие конкретного антиагрегационного домена в NAC открывает путь для разработки терапевтических подходов.
"Работать с небольшим фрагментом N-βNAC или даже с более короткими пептидами (20 аминокислот), которые мы смогли в нём идентифицировать, может стать переломным моментом. Мы, возможно, не сможем вылечить такие болезни, как Хантингтон или Альцгеймер, в ближайшее время, но сможем замедлить их прогрессирование", — подчёркивает профессор Джудит Фрайдман (Стэнфордский университет).