Учёные впервые создали устойчивые хромосомные изменения у мышей

Эволюционные изменения хромосом в природе могут занимать миллион лет, но исследователи сообщают о новой технике программируемого слияния хромосом, которая позволила получить в лаборатории мышей с генетическими изменениями, происходящими в эволюционном масштабе в миллион лет. Результат может дать ключевое понимание того, как перестройки хромосом влияют на эволюцию.

В результатах, опубликованных в Science, исследователи показывают, что инженерия на уровне хромосом достижима у млекопитающих. Им удалось вывести лабораторную мышь с новым и устойчивым кариотипом, что даёт важное представление о влиянии хромосомных перестроек на эволюцию.

«Лабораторная домовая мышь сохраняла стандартный кариотип из 40 хромосом после более чем 100 лет искусственного разведения, — сказал соавтор Ли Чжикун. — Однако в более длительных масштабах времени изменения кариотипа, вызванные хромосомными перестройками, обычны. У грызунов происходит 3.2–3.5 перестроек за миллион лет, а у приматов — 1.6».

Такие небольшие изменения могут иметь большие последствия. У приматов 1.6 изменений — это разница между людьми и гориллами. У горилл две отдельные хромосомы, которые у людей слиты. На индивидуальном уровне слияния или транслокации могут приводить к отсутствию или избытку хромосом и даже к таким заболеваниям, как детская лейкемия.

Способность инженерно изменять хромосомы может расширить генетическое понимание в масштабе тысячелетий, включая исправление дефектных хромосом. Ранее подобные техники успешно применялись только у дрожжей.

Сложность для млекопитающих, по словам соавтора Ван Либина, заключается в том, что процесс требует получения стволовых клеток из неоплодотворённых эмбрионов мыши, то есть клеток только с одним набором хромосом (гаплоидных). В диплоидных клетках два набора хромосом, и происходит геномный импринтинг — маркировка активных и неактивных генов. В гаплоидных эмбриональных стволовых клетках геномный импринтинг часто теряется, что ограничивает их потенциал.

«Мы недавно обнаружили, что, удалив три импринтированные области, мы можем установить стабильный, сперматозоидоподобный паттерн импринтинга в клетках», — сказал Ван.

С этим новым инженерным паттерном импринтинга исследователи смогли слить определённые хромосомы. Они протестировали технику, слив две средние хромосомы (4 и 5) «голова к хвосту» и две самые большие хромосомы (1 и 2) в двух ориентациях, получив три разных варианта кариотипа.

• Слияние хромосом 4 и 5 минимально повлияло на начальное формирование и дифференциацию стволовых клеток. Эта меньшая слияная хромосома была успешно передана потомству.
• Слияние хромосом 1 и 2 привело к остановке развития эмбрионов (в одном варианте) или к появлению мышей, которые выросли более крупными, тревожными и физически медленными (в другом варианте).

Только мыши со слиянием хромосом 4 и 5 смогли дать потомство при скрещивании с обычными мышами, но с гораздо более низкой скоростью, чем стандартные лабораторные мыши.

Исследователи обнаружили, что сниженная фертильность связана с аномалией в разделении хромосом после их выравнивания. Это демонстрирует важность хромосомных перестроек для установления репродуктивной изоляции — ключевого эволюционного признака возникновения нового вида.

«Некоторые модифицированные мыши показали аномальное поведение и постнатальный перерост, тогда как другие продемонстрировали сниженную плодовитость. Это говорит о том, что даже ограниченное изменение генетической информации при слиянии хромосом животных может иметь глубокие последствия, — сказал Ли Чжикун. — Используя платформу гаплоидных эмбриональных стволовых клеток с фиксированным импринтингом и редактирование генов на модели лабораторной мыши, мы экспериментально показали, что события хромосомных перестроек являются движущей силой эволюции видов и важны для репродуктивной изоляции».