Ученые описали молекулярный «двухшаговый танец», ведущий к образованию белковых агрегатов при болезни Хантингтона

В статье, опубликованной в онлайн-версии журнала Nature Structural and Molecular Biology, исследователи из Медицинской школы Университета Питтсбурга раскрыли первые шаги сложного молекулярного процесса, который может приводить к образованию патогенных белковых скоплений при болезни Хантингтона и, возможно, других неврологических двигательных расстройствах.

Болезнь Хантингтона — одно из 10 заболеваний, при которых определенный белок (разный для каждой болезни) содержит полиглутамин — участок из повторяющихся блоков аминокислоты глутамина. Пораженный белок при болезни Хантингтона называется хантингтин.

У большинства людей в белке хантингтине сегмент полиглутамина содержит около 20 глутаминов, и даже последовательность из 35 повторов может не вызывать симптомов. Однако риск развития болезни резко возрастает у людей с немного более длинными последовательностями. Например, блок из 40 повторов связан с очень высокой вероятностью заболевания.

Одним из последствий удлинения цепи является агрегация белка (образование скоплений), которая постоянно наблюдается в клетках мозга пациентов с такими нейродегенеративными заболеваниями.

В последних исследованиях команда из Питтсбурга выяснила, как агрегационное поведение хантингтина сложным образом зависит от соседних участков аминокислотной последовательности, фланкирующих полиглутамин.

Они обнаружили, что более длинные последовательности полиглутамина способны нарушать структуру соседнего региона длиной в 17 аминокислот в начале белка, известного как N-конец. Это создает условия для новых физических взаимодействий с остальной частью белка хантингтина, которые заставляют его агрегировать.

«Если N-конца нет, хантингтин образует скопления очень медленно, даже если участок полиглутамина довольно длинный», — отметил доктор Ветцель. — «Когда N-конец нарушается своим соседом-полиглутамином, он берет на себя ведущую роль в процессе агрегации, а полиглутамин затем следует за ним, чтобы консолидировать и стабилизировать скопления — своего рода "двухшаговый танец агрегации"».

Похожая «хореография» может быть характерна и для других полиглутаминовых болезней, где физическое нарушение соседних регионов также может влиять на склонность белка к агрегации.

Болезнь Хантингтона — наследственное заболевание, при котором прогрессирующая дегенерация определенных нейронов мозга вызывает неконтролируемые извивающиеся, скручивающие и подергивающиеся движения, а также когнитивные и психиатрические проблемы.