Транскрипционный фактор очищает белковые агрегаты в моделях мышей с болезнью Хантингтона
Повышенная экспрессия транскрипционного фактора, способствующего увеличению количества митохондрий, значительно улучшает неврологические функции у трансгенных мышей — моделей болезни Хантингтона (HD). Это показали исследователи на 50-й ежегодной встрече Американского общества клеточной биологии (American Society of Cell Biology) в Филадельфии.
Альберт Ла Спада (Albert La Spada), M.D., Ph.D., и его коллеги из Калифорнийского университета в Сан-Диего (UC San Diego, UCSD) объяснили, что сверхэкспрессия транскрипционного фактора приводит к значительному очищению мозга мышей от агрегатов мутантного белка.
Неправильно свернутые белки хантингтина (htt), ответственные за образование агрегатов у мышей, также характерны для людей, страдающих HD.
По словам Ла Спады, сверхэкспрессированный транскрипционный фактор PGC-1α, вероятно, работает за счет снижения окислительного стресса, который накапливает токсичные побочные продукты производства энергии в митохондриях поврежденных нейронов.
Генетические исследования связывают HD с характерным генетическим повтором — тринуклеотидом CAG в гене htt. Если он повторяется более 35 раз, это приводит к болезни.
Мутировавший белок htt содержит расширенный полиглутаминовый тракт (polyQ), который неправильно сворачивается и образует агрегаты в нейронах. HD влияет на многие клеточные функции, и недавние исследования воздействия токсинов на функцию митохондрий у грызунов и приматов показали сходство с прогрессированием HD.
Исследования на трансгенных мышах с HD и материалах пациентов в лаборатории Ла Спады подтвердили эти выводы.
Исследователи подробно изучили активатор ядерного рецептора PPARγ и его коактиватор PGC-1α, который способствует транскрипции генов, участвующих в биогенезе митохондрий и производстве энергии.
Их модели мышей с HD показали, что мутантный белок htt нарушает функцию PGC-1α.
Чтобы проверить эту связь, исследователи вызвали сверхэкспрессию PGC-1α у трансгенных мышей — моделей HD.
Избыток PGC-1α значительно улучшил неврологические функции. Он также заметно уменьшил агрегацию белка htt в мозге животных, что, по мнению Ла Спады, может объяснить улучшенный неврологический фенотип.
Более того, сверхэкспрессия PGC-1α практически полностью устранила агрегированный белок htt в мозге мышей с HD.
Ла Спада связывает этот неожиданный результат со способностью PGC-1α снижать окислительный стресс в митохондриях — «энергетических станциях» клетки.
Исследователь надеется, что это открытие может привести к разработке терапий, направленных на восстановление функции PGC-1α, как жизнеспособного метода лечения HD и, возможно, связанных неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
HD — наследственное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которым страдают примерно 40 000 американцев. Течение болезни может сильно различаться, но в самой тяжелой форме у взрослых от первых симптомов, связанных с контролем мышц, до тяжелого когнитивного спада и смерти (часто от пневмонии) проходит в среднем 20 лет. В настоящее время лекарства от болезни не существует.