Новая капсула с мРНК позволяет обойтись без инъекций для терапии, нацеленной на кишечник
Исследователи из Гарвардской медицинской школы и Бригамской женской больницы разработали проглатываемую капсулу, которая доставляет жидкую мРНК в кишечник, вызывая экспрессию генов и снижая воспаление у крыс.
Инъекции остаются стандартом для препаратов на основе мРНК, включая вакцины. Это ограничивает домашнее применение при хронических состояниях, требующих повторных доз, и замедляет распространение во время вспышек. Пациенты в целом предпочитают пероральные формы уколам, и пероральный приём особенно оправдан при нацеливании на ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Такие барьеры, как желудочная кислота и кишечная слизь, мешают мРНК достичь цели при пероральной доставке. Наночастицы обеспечивают некоторую защиту, но всё равно деградируют к моменту достижения верхних отделов ЖКТ.
В исследовании «Пероральная доставка жидких терапевтических средств мРНК с помощью сконструированной капсулы для лечения доклинических заболеваний кишечника», опубликованном в Science Translational Medicine, исследователи создали RNACap для доставки жидких терапевтических средств на основе наночастиц мРНК к эпителиальным клеткам кишечника для трансфекции in vivo у крыс линии Sprague-Dawley и йоркширских свиней.
RNACap использует pH-чувствительные покрытия и мембраны с высвобождением, активируемым давлением, чтобы оставаться целой в желудке. Содержимое высвобождается в кишечнике в ответ на нейтральный pH и перистальтику.
Наночастицы были сформулированы с использованием компонентов G0-C14, PLGA и PEG-липида для проникновения через слизь и эндосомального ускользания. Формуляция с 5% DMPE-PEG показала оптимальную трансфекцию in vitro.
У крыс RNACap доставляла мРНК интерлейкина-10 (IL-10), что привело к повышенным уровням белка IL-10 в сыворотке и ткани толстой кишки. RNACap с мРНК IL-10 значительно снизила провоспалительные цитокины и улучшила исходы в моделях острого и отсроченного колита, индуцированного сульфатом декстрана натрия.
Токсичность не была обнаружена с помощью биохимии крови, панелей цитокинов или гистологического исследования. Уровни цитокинов в сыворотке оставались низкими после введения RNACap, с лишь умеренным повышением IL-1Ra, IL-5 и IL-6.
В модели на свиньях кишечное введение RNACap привело к измеримой экспрессии мРНК в течение 8,5 часов.
Авторы приходят к выводу, что RNACap представляет собой перспективную платформу для пероральной доставки терапевтических средств мРНК для лечения заболеваний кишечника и, потенциально, других состояний.
Совместимость с жидкими формуляциями позволяет избежать необходимости лиофилизации — затратного и длительного процесса удаления воды для получения сухих форм, который может снижать эффективность мРНК и осложнять глобальное распространение.
Экспрессия в кишечнике свиней подтверждает возможность перехода к применению у людей, при условии некоторой дальнейшей оптимизации срока годности и будущей клинической валидации.