Митохондрии управляют клетками с помощью собственного полного аппарата синтеза жирных кислот

Митохондрии могут синтезировать собственные жирные кислоты. Ферменты для этого были открыты десятилетия назад, но этот критически важный факт малоизвестен. Главный вопрос: зачем митохондриям это нужно, если клетка уже может синтезировать все необходимые жирные кислоты?

В научной литературе этот процесс долгое время называли FASII (синтез жирных кислот типа II), так как он похож на бактериальный путь. Эукариоты используют FAS типа I (FASI) в цитоплазме. Разница в том, что ферменты FASI объединены в крупные мультифункциональные комплексы для эффективности. В последнее время для митохондриального FASII стали использовать название mtFAS.

Новое исследование Сары Новински и др. в журнале eLife показывает, что роль mtFAS гораздо шире, чем считалось. Традиционно его единственной функцией считалось производство восьмиуглеродной жирной кислоты (октановой) для создания кофактора липоевой кислоты. Этот кофактор необходим как минимум пяти критическим митохондриальным ферментам:

Однако выяснилось, что mtFAS производит и более длинные жирные кислоты и связан с другими важными функциями: синтезом железо-серных кластеров и трансляцией на миторибосомах.

Работа Новински демонстрирует новую, фундаментальную роль mtFAS — прямое управление цепью переноса электронов, независимое от синтеза липоевой кислоты. Это создает интригующую ситуацию. Сейчас считается, что главная функция митохондрий у всех организмов — не перенос электронов, а именно синтез железо-серных кластеров.

Авторы исследовали проблему, создав клетки с мутациями в трех различных ферментативных шагах mtFAS: Mcat, Oxsm или Mecr. Также изучали клетки с отключенным геном Lipt1 (финальный этап липоилирования ферментов). Оказалось, что потеря mtFAS (но не синтеза липоевой кислоты) нарушает сборку аппарата переноса электронов.

Фермент Mecr связан с редким орфанным заболеванием — MEPAN-синдромом (нейродегенерация, ассоциированная с белком митохондриальной еноил-КоА-редуктазы). У пациентов, например, сыновей основателя Фонда MEPAN Дэнни Миллера, поражены базальные ганглии.

Недавний обзор Александра Кастаниотиса и др. исследует "метаболические метаданные" MEPAN, рассматривая связанные заболевания:

  • PKAN (нейродегенерация, ассоциированная с пантотенаткиназой)
  • CoPAN (нейродегенерация, ассоциированная с белком синтазы кофермента A)

При PKAN и CoPAN нарушен синтез кофермента A (CoA), для которого нужен пантотенат (витамин B5). Для этих заболеваний характерно накопление железа в области базальных ганглиев — globus pallidus. При MEPAN накопления железа обычно нет. MEPAN можно считать надмножеством нарушений PDH, так как он затрагивает еще четыре фермента с липоевой кислотой, но есть ключевые различия.

Пациенты с MEPAN, в отличие от других нарушений, имеют нормальный уровень (голо-)ACP (ацил-несущего белка), необходимого для синтеза жирных кислот и работы аппарата железо-серных кластеров. Кастаниотис предполагает, что перегрузка митохондрий железом может быть прямой реакцией на дефицит этих кластеров.

Пути mtFAS у млекопитающих и дрожжей очень похожи и напоминают прокариотический FASII. Ферменты MCAT, OXSM и MECR можно найти в базах данных белков человека по гомологии с дрожжевыми последовательностями. Однако остальные компоненты пути mtFAS значительно сложнее. Например, 3-кетоацилредуктаза млекопитающих устроена как "димер димеров".

Как отмечает Сара Новински, есть бактерии с FAS типа I, а возможно, и с обоими типами. Некоторые ферменты млекопитающих функционально консервативны, но не являются ортологами бактериальных (или даже дрожжевых) ферментов FASII. Некоторые шаги бактериального пути отсутствуют в mtFAS. Это указывает, что митохондрии создали что-то новое в синтезе жирных кислот, что мы только начинаем понимать.

2020-08-31