Эпигенетический регулятор MOF управляет метаболизмом митохондрий
Сложный контроль клеточного метаболизма зависит от согласованной работы ядра и митохондрий. Митохондрии производят метаболиты, необходимые для энергии и построения генетического и эпигенетического ландшафта в ядре. При этом большинство митохондриальных ферментов кодируются ядерным геномом, что делает функции этих органелл взаимозависимыми.
Молекулой-посредником в межорганеллярной коммуникации выступает гистоновая ацетилтрансфераза MOF — классический эпигенетический регулятор, перемещающийся между ядром и митохондриями.
Исследователи из Института иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка вместе с учёными из университетов Фрайбурга и Бонна раскрыли критическое влияние MOF на физиологию и функцию клетки вне ядра.
Исследование, опубликованное в Nature Metabolism, показывает ключевую роль MOF в поддержании целостности митохондрий через процесс ацетилирования белков. Работа проливает свет на механизм регуляции ацетилирования митохондриальных белков и углубляет понимание того, как клетки тонко настраивают свой метаболический выход.
MOF как молекулярный мост между эпигенетикой и метаболизмом
MOF — высококонсервативный белок, присутствующий у дрозофилы, мышей и людей. В ядре он входит в комплекс, ацетилирующий гистоновые белки и способствующий активации транскрипции. Активность MOF присоединяет ацетильные группы к гистонам, расслабляя компактизацию хроматина и делая гены доступными для считывания.
В более ранних работах лаборатория Асифы Ахтар обнаружила MOF и несколько его белковых партнёров в митохондриях, но точное влияние ферментативной активности MOF на функцию митохондрий оставалось неизвестным.
Ацетилирование белков за пределами гистонов
Совместное исследование групп Асифы Ахтар, Томаса Беккера (Университет Бонна) и Николауса Пфаннера (Университет Фрайбурга и CIBSS) выявило ключевую роль MOF в регуляции физиологии и функции митохондрий.
В исследованиях на мышах был идентифицирован уникальный набор митохондриальных белков, чей статус ацетилирования меняется при потере MOF и связанных с ним компонентов комплекса. Это приводит к каскаду митохондриальных дефектов: фрагментации, снижению плотности крист и нарушению окислительного фосфорилирования.
Команда из Фрайбурга показала, что важной мишенью для ацетилирования, опосредованного MOF, является белок COX17. COX17 участвует в сборке комплекса IV — crucial part of the energy-production process в митохондриях, жизненно важного для производства энергии через окислительное фосфорилирование.
Ацетилирование COX17 стимулирует его функцию, подчёркивая важность ацетилирования белков в регуляции окислительного фосфорилирования. Потеря ацетилирования, напротив, нарушает этот процесс. Это демонстрирует беспрецедентное приобретение функции через ацетилирование митохондриального белка и представляет значительный скачок в понимании того, как эпигенетические регуляторы вроде MOF влияют на клеточный метаболизм.
Пациенты с мутациями в MOF демонстрируют митохондриальные дефекты
Баланс ацетилирования белков в митохондриях может быть критическим фактором защиты клеток от метаболической катастрофы.
Исследователи расширили свои выводы, полученные на мышах, до пациентов с мутациями в кодирующей последовательности гена MOF. Пациенты страдают от глобальной задержки развития, интеллектуальной недостаточности, эпилепсии и других аномалий развития.
В клеточных культурах с материалом пациентов учёным удалось частично обратить дыхательные дефекты с помощью ацетилирующей миметической версии COX17 или митохондриального пула MOF.
Митохондриальная дисфункция вносит вклад в целый класс заболеваний, и это исследование раскрывает потенциально важную связь между дисфункцией митохондрий и нарушениями развития.