Моделирование метаболизма паразитических червей указывает на стратегию разработки новых лекарств

Учёные предложили способ уничтожения паразитических червей, блокируя их использование альтернативных метаболических путей, предоставляемых живущими внутри них бактериями. Результаты опубликованы в eLife.

Исследование выявило три потенциальных препарата, активных против паразитического червя Brugia malayi (B. malayi) — одной из основных причин инвалидности в развивающихся странах.

По данным 2015 года, около 40 миллионов человек в мире страдают от лимфатического филяриатоза (слоновости), вызываемого червями, такими как B. malayi, а около миллиарда находятся в группе риска. Существующие методы профилактики и лечения опираются на небольшой набор препаратов, которые имеют ограниченную эффективность, требуют приёма в течение 15 лет, и существует угроза развития устойчивости к ним.

Альтернативная стратегия: таргетинг на бактерии-симбионты

Одна из альтернативных стратегий — использование традиционных антибиотиков для нацеливания на бактерии рода Wolbachia, которые живут внутри большинства филяриальных червей. Эти бактерии необходимы для выживания и размножения червей.

Однако длительные сроки лечения антибиотиками и их непригодность для беременных женщин и детей ограничивают их широкое применение. Это создаёт острую необходимость в поиске новых мишеней для терапии.

Построение и анализ метаболической модели

Учёные решили воздействовать и на червя, и на бактерий, определив важнейшие биологические процессы, которые бактерии обеспечивают червю. Для этого они построили модель всех метаболических путей, протекающих в черве и его бактериях-симбионтах.

Модель включала 1 266 метаболических реакций с участием 1 252 метаболитов и 1 011 ферментов, связанных с 625 генами.

Моделирование показало, что червь адаптирует использование различных метаболических путей (включая предоставляемые Wolbachia) на разных стадиях жизненного цикла в зависимости от условий.

Выявление уязвимых мишеней

Путём систематического «отключения» возможных путей в модели команда определила 129 метаболических реакций, замедляющих рост червя более чем на 50%. Из них 50 реакций были процессами, обеспечиваемыми бактериями Wolbachia.

Поиск и тестирование препаратов

На основе этих данных учёные провели поиск существующих лекарств, способных блокировать ключевые молекулы в этих реакциях. Были идентифицированы три препарата:

1. Фосмидомицин — антибиотик и потенциальное противомалярийное средство.
2. MDL-29951 — соединение, тестируемое для лечения эпилепсии и диабета.
3. Тенофовир — одобренный препарат для лечения гепатита B и ВИЧ.

В экспериментах на взрослых червях B. malayi эти препараты снизили количество бактерий Wolbachia на червя на 53%, 24% и 30% соответственно.

Дополнительные эффекты

• Фосмидомицин и тенофовир также снизили репродуктивную способность червей.
• Фосмидомицин повлиял на двигательную активность червей.

Вывод

Все три препарата действуют на взрослых червей B. malayi, влияя на метаболизм либо самих червей, либо их бактерий-симбионтов. Это подтверждает, что построенная модель реалистично отражает метаболические процессы у этих паразитов, и её использование может привести к открытию новых терапевтических мишеней.