Как новый класс сульфонамидов блокирует передачу малярии
Малярия — разрушительное заболевание: в 2021 году зарегистрировано 247 миллионов случаев и 619 000 смертей. Болезнь вызывается паразитом Plasmodium falciparum, передающимся через укусы комаров. Несмотря на улучшение лекарств и инсектицидов, паразит и комары развивают устойчивость, что создаёт острую потребность в новых препаратах. Ключевая цель — блокировать передачу паразита от человека к комару, что зависит от половой фазы его жизненного цикла.
Лаборатория Баума вместе с коллегами из Imperial College London ранее открыла новый класс мощных противомалярийных соединений — сульфонамиды. Эти соединения убивают паразита только на определённой половой стадии, быстро предотвращая заражение комара и последующую передачу людям.
В новой статье в Disease Models & Mechanisms учёные исследовали механизм действия этих соединений — важный шаг перед разработкой препаратов для испытаний на пациентах.
Ведущий автор работы, доктор Сабрина Яхия, отметила: «Нацеливание на передачу паразита от человека к комару и обратно имеет ключевое значение для глобальной ликвидации малярии. Лечение только симптомов у пациента не решает проблему распространения. Блокировка передачи радикально сокращает распространение болезни в популяции».
Методы и результаты исследования
Команда выращивала в лаборатории инфицированные малярийным паразитом человеческие эритроциты, манипулируя паразитами для входа в половую стадию. Затем учёные обработали паразитов одним из соединений сульфонамидов, чтобы выявить целевые белки. Для этого применили «клик-химию» (метод, отмеченный Нобелевской премией по химии 2022 года), присоединив химическую метку к сульфонамидам. Метка маркировала любые белки паразита, вступившие с ними в контакт.
Этот метод идентифицировал белок паразита Pfs16 как образующий наиболее прочную связь с препаратом. Pfs16 важен для полового преобразования малярийного паразита. Дополнительные эксперименты подтвердили, что сульфонамиды связываются с Pfs16 и блокируют его функцию.
Учёные также определили точный этап половой фазы, на который нацелены сульфонамиды. После того как паразиты в крови человека дифференцируются на мужские или женские формы, они могут передаться комару, где в кишечнике достигают более зрелой половой стадии. Зрелые паразиты (аналогичные яйцеклетке и сперматозоиду) сливаются для полового размножения. Новые паразиты созревают и передаются комаром другим людям. Процесс полового созревания, обычно происходящий в кишечнике комара, можно искусственно активировать в лаборатории; он занимает примерно 10–25 минут.
Авторы обнаружили, что сульфонамиды специфически нацелены на мужских паразитов и уникальным образом ингибируют их половое созревание, если ввести соединение в первые 6 минут процесса. Именно в это время белок-мишень Pfs16 играет важную роль в блокировке созревания мужских паразитов.
Значение работы
Идентификация мишени препарата и «окна активности» даёт точное понимание стадии жизненного цикла паразита, на которой эффективен этот класс сульфонамидов. Работа также подчёркивает уникальную способность соединений быстро блокировать половое созревание и, как следствие, передачу малярийного паразита, нацеливаясь на важный белок Pfs16.
В целом, Баум и коллеги выяснили, как этот новый класс противомалярийных средств блокирует достижение паразитом половой зрелости и его распространение от человека к человеку через укус комара. Это важный шаг в разработке эффективных новых препаратов для сокращения огромного числа случаев малярии в мире.
После тщательной разработки и испытаний эти соединения можно будет давать пациентам вместе с существующей терапией для лечения симптомов, чтобы предотвратить распространение паразита. Профессор Баум также заявил: «Уникальная способность этого класса сульфонамидов мощно блокировать половое созревание паразита почти мгновенно делает прямую доставку соединений комару очень привлекательной альтернативной стратегией введения».
Эта стратегия может быть реализована путём покрытия противомоскитных сеток или сахарных приманок этими соединениями. Дальнейшие исследования направлены на изучение и совершенствование активности этого класса сульфонамидов для использования либо у людей, либо непосредственно в отношении комаров. Данное исследование расширяет арсенал стратегий для борьбы с малярией.