Прорыв в исследовании ферментов: новый класс соединений регулирует воспалительные реакции
Внутри клеток два важных фермента действуют как небольшие центральные регуляторные узлы: дипептидилпептидазы 8 и 9 (DPP8/9). Они регулируют воспалительные реакции и влияют на выживаемость клетки. Эти механизмы особенно важны в раковых клетках.
С помощью препаратов, ингибирующих DPP8/9, можно воздействовать на опухоли. Однако до сих пор не хватало активных соединений, которые бы избирательно подавляли только эти два фермента, не нарушая другие важные белки и процессы в организме. Исследователи из Центра медицинской биотехнологии (ZMB) Дуйсбург-Эссенского университета совершили прорыв.
Они разработали новый класс ингибиторов, демонстрирующих высокую селективность в отношении DPP8/9. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.
В ходе исследования учёные детально изучили природный ингибитор Сульфостин, известный своей способностью ингибировать другой фермент (DPP4). Учёные целенаправленно модифицировали на структурном уровне специфический участок Сульфостина, известный как "боеголовка" (warhead). В результате были созданы так называемые N-фосфонопиперидоны — молекулы, которые идеально подходят к активному центру DPP8/9 по принципу "ключ-замок".
"Эти новые соединения ингибируют DPP8/9 с высокой эффективностью и при этом практически не влияют на другие клеточные процессы. В отличие от них, предыдущие вещества часто действовали неспецифично и вызывали нежелательные побочные эффекты", — объясняет профессор д-р Маркус Кайзер из ZMB, чья команда сыграла важную роль в разработке. Партнёрами выступили исследовательская группа профессора д-ра Дорис Хеллершмид (также ZMB), Университетская клиника Фрайбурга и одна биотехнологическая компания.
"Наше исследование показывает, что можно специфически и избирательно ингибировать DPP8/9 путём точной настройки структуры природных веществ — это важный шаг на пути к новым терапиям с минимальными побочными эффектами", — говорит д-р Кайзер. Вновь разработанные молекулы могут быть важны не только для терапии рака, но и для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний.
Исследовательские группы профессоров Кайзера и Хеллершмид являются частью Коллаборативного исследовательского центра CRC 1430. Цель этой инициативы — понять, как работает взаимодействие между молекулярными сигналами и регуляторными переключателями, которые совместно запускают переходы между определёнными клеточными состояниями. Это ещё не до конца изученное взаимодействие имеет решающее значение для роста и деления клеток, а также для развития и излечимости рака.