β-d-манно-гептозы — межцарственные иммунные агонисты

Метаболиты бактерий, такие как аденозиндифосфат-d-глицеро-β-d-манно-гептоза (ADP-гептоза) и её производные, являются эффективными агонистами врождённого иммунитета у млекопитающих.

ADP-гептоза синтезируется из d-седогептулозо-7-фосфата (S7P) в ходе четырёхстадийного процесса, катализируемого ферментами биосинтеза NDP-гептозы (HBE) с активностью изомеразы, киназы, фосфатазы и нуклеотидилтрансферазы. До недавнего времени знания о биосинтезе β-d-манно-гептозы были ограничены бактериями, а небактериальные HBE не были описаны.

В исследовании, опубликованном в Science, лаборатория профессора Чэнь Ихуа из Института микробиологии Китайской академии наук (IMCAS) в сотрудничестве с профессором Шао Феном из Национального института биологических наук и профессором У Бянь из IMCAS расширила представления о распространении HBE и структурном разнообразии NDP-гептоз.

Учёные обнаружили, что β-d-манно-гептозы являются малыми молекулами — патоген-ассоциированными молекулярными паттернами, которые активируют каскад сигналов врождённого иммунитета, зависимый от альфа-протеинкиназы 1 (ALPK1), и действуют across kingdoms (межцарственно).

Ключевые открытия:

• Функциональные HBE широко распространены не только у бактерий, но также у архей, эукариот и вирусов.
• Консервативный мотив STTR5 был идентифицирован как отличительный признак гептозных нуклеотидилтрансфераз, способных синтезировать не только ADP-гептозу, но также цитидиндифосфат- (CDP-) и уридиндифосфат- (UDP-) гептозы.
• Оказалось, что CDP- и UDP-гептозы являются агонистами, вызывающими более сильный ALPK1-зависимый иммунный ответ в клетках человека и мыши, чем ADP-гептоза.
• Установлено, что ADP-гептоза также производится археями, и подтверждена её функция как агониста врождённого иммунитета.

Эволюционный анализ показал, что после того, как вторичноротые утратили способность синтезировать β-d-манно-гептозы, некоторые позвоночные, включая млекопитающих, развили ALPK1 в качестве специфических рецепторов для иммунологического распознавания β-d-манно-гептоз, продуцируемых представителями разных царств.

Учитывая огромное количество и разнообразное происхождение HBE, исследователи полагают, что метаболиты гептоз играют гораздо больше биологических ролей, чем известно в настоящее время.

Это исследование обновляет представления о распространении метаболитов β-d-манно-гептозы и закладывает основу для будущих исследований структурного разнообразия HBE-связанных гептозных метаболитов и их биологических функций в разных царствах.