Dab2 регулирует аутофагию: новые данные о механизмах химиорезистентности и метастазирования

Исследователи из Медицинского университета Южной Каролины (MUSC) в статье, опубликованной 11 июля 2016 года в Nature Cell Biology, показали, что белок Dab2 выступает в роли молекулярного переключателя, определяющего, вступит ли опухолевая клетка в аутофагию или апоптоз.

Экспрессия Dab2 — эндоцитарного адаптера и супрессора опухолей — происходит во время эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), индуцированного трансформирующим фактором роста-бета (TGF-beta). Однако механизмы, с помощью которых Dab2 регулирует апоптоз, до сих пор были плохо изучены.

Изучение путей деградации Dab2 и эффектов поддержания его уровня выявило ключевую роль этого белка в предотвращении выживания опухолевых клеток: он блокирует аутофагию и способствует гибели клеток. Эти данные важны для повышения эффективности существующих химиотерапевтических агентов.

Ключевые открытия исследования:

• TGF-beta индуцирует EMT, в ходе которого клетки Dab2 экспрессируется. При продолжении лечения TGF-beta (после завершения EMT) уровень Dab2 падает, а клетки приобретают морфологию, характерную для аутофагии или апоптоза.
• Продолжительная обработка TGF-beta значительно увеличивает экспрессию катепсина B (CTSB) и способствует его колокализации с Dab2. CTSB ответственен за расщепление Dab2 в сайте Leu-Val-Gly-Leu. Мутантная форма Dab2 (Leu-Val-Leu) устойчива к расщеплению CTSB.
• После 7 дней непрерывного воздействия TGF-beta индуцируется аутофагия и подавляются маркеры апоптоза — условия, способствующие химиорезистентности и метастазированию.
• Ингибирование CTSB или экспрессия устойчивого к нему мутанта Dab2 приводят к повышению уровня проапоптотических маркеров. При отмене TGF-beta клетки с сохранённым Dab2 подвергаются гибели. Это показывает, что Dab2 служит переключателем между TGF-beta-индуцированной аутофагией и апоптозом.
• Dab2 ингибирует TGF-beta-индуцированную аутофагию, блокируя взаимодействие Vps-Beclin-1, и способствует апоптозу, ослабляя взаимодействия ERK-Bim.
• В экспериментах с химиотерапевтическим агентом доксорубицином (DOXO) клетки с повышенной экспрессией CTSB демонстрировали лучшее выживание. Клетки с высоким уровнем Dab2 (из-за ингибирования CTSB или экспрессии мутантного Dab2) были более чувствительны к химиотерапии и подвергались апоптозу. In vivo исследования на мышах подтвердили, что Dab2 усиливает DOXO-опосредованную гибель клеток и ослабляет метастазирование.

Эти прямые данные о молекулярных механизмах выживания и гибели опухолевых клеток имеют решающее значение для повышения эффективности химиотерапии. Следующим шагом команды является изучение in vivo моделей для комбинированной терапии с использованием DOXO и ингибитора CTSB, чтобы оценить потенциал воздействия на Dab2 для снижения рецидива опухоли и метастазирования.