ДНК-содержащие липидные наночастицы могут сделать генную терапию доступной для распространённых хронических заболеваний
Прорыв в безопасной доставке терапевтической ДНК в клетки может изменить лечение миллионов людей, страдающих распространёнными хроническими заболеваниями, такими как болезни сердца, диабет и рак.
Новый процесс, разработанный исследователями из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета, использует крошечные жировые носители — липидные наночастицы (LNP) — для транспорта ДНК в клетки. У мышей этот метод улучшил процесс активации инструкций ДНК для производства белков внутри клеток, что критически важно для борьбы с болезнями. Также есть признаки снижения рисков лечения, таких как иммунные реакции, по сравнению со старыми методами переноса ДНК.
Результаты команды недавно опубликованы в Nature Biotechnology.
Работа, отмеченная Нобелевской премией, подготовила почву
Новый подход напрямую основывается на революции в генетической медицине, начавшейся в Пенне: разработке безопасных терапий на основе матричной РНК (mRNA), используемых в вакцинах против COVID-19.
«В течение 20 лет доставка ДНК с помощью LNP была главной целью в этой области», — сказал Джейк Бреннер, доктор медицины и философии. — «Мы продолжаем с того места, где остановилась mRNA, чтобы решить более сложные задачи».
В своей работе, отмеченной Нобелевской премией, Каталин Карико и Дрю Вайсман из Пенна показали, как модифицировать mRNA, чтобы сделать её безопасной для доставки в организм. С тех пор терапии на основе mRNA вошли в клинические испытания для различных вакцин и для доставки белков CRISPR для редактирования генов при редких заболеваниях. Хотя терапии mRNA быстро развивались, они имеют ограничения для хронических состояний, потому что mRNA быстро разрушается в организме и не может легко нацеливаться на определённые типы клеток.
Доставка ДНК предлагает убедительное решение этих проблем. В отличие от mRNA, ДНК остаётся активной в клетках в течение месяцев или даже лет и может быть запрограммирована на работу только в целевых клетках. Однако прошлые попытки использовать LNP для доставки ДНК провалились, потому что они вызывали тяжёлые иммунные реакции — при загрузке в стандартные mRNA-LNP ДНК была смертельна для 100% здоровых мышей в лабораторных тестах. В течение двух десятилетий исследователи признавали потенциал доставки ДНК, но считали его невозможным из-за этих барьеров безопасности.
Решение головоломки безопасности
Команда Бреннера обнаружила, почему предыдущие попытки доставки ДНК с помощью LNP были опасны: эти частицы запускали внутреннюю сигнализацию организма — защитный путь под названием STING, который в норме помогает бороться с инфекциями, но вызывает вредное воспаление при неадекватной активации.
STING обнаруживает вирусы, бактерии или повреждённую ДНК. Чтобы противодействовать воспалению, вызванному STING, исследователи изучили подход, который Карико и Вайсман использовали 20 лет назад, чтобы сделать доставку mRNA безопасной: модификацию нуклеотидов (строительных блоков mRNA и ДНК). Хотя этот подход не сработал для взаимодействия STING с ДНК, он привёл команду Бреннера к ключевому открытию: клетки производят естественную противовоспалительную молекулу — нитроолеиновую кислоту (NOA).
Добавив эту защитную молекулу в частицы, несущие ДНК, исследователи полностью устранили смертельные реакции, которые ранее делали этот подход невозможным. В лабораторных тестах все мыши, получившие усовершенствованную систему доставки ДНК, выжили.
Благодаря этому усовершенствованию обработанные клетки производили целевые терапевтические белки в течение примерно шести месяцев после однократной дозы — что намного дольше, чем несколько часов при терапиях mRNA. По сравнению с вирусными методами, обычно используемыми для генной терапии, эти ДНК-LNP могут нести более крупные генетические инструкции, вызывать меньше иммунных реакций, точнее нацеливаться на определённые клетки, и их можно вводить многократно без потери эффективности.
«Эта технология обладает невероятным потенциалом — не только для лечения болезней, но и для фундаментального изменения подхода к решению проблем со здоровьем, затрагивающих миллионы людей», — сказал Бреннер.
Будущие исследования будут сосредоточены на дальнейшем совершенствовании технологии и проверке её эффективности в различных тканях и моделях заболеваний.