Инженеры усовершенствовали липидные наночастицы для улучшения терапии на основе mRNA

Исследователи из Пенсильванского университета разработали новый метод улучшения доставки mRNA, создав оптимальный "рецепт" ионизируемых липидов — ключевых компонентов липидных наночастиц (LNP), лежащих в основе вакцин от COVID-19 и других инновационных терапий. Метод, описанный в Nature Biomedical Engineering, имитирует итеративный процесс создания кулинарного блюда и может привести к созданию более безопасных и эффективных mRNA-вакцин и терапевтических средств.

Подобно тому, как шеф-повар совершенствует блюдо, экспериментируя с вкусами и текстурой, исследователи использовали итеративный процесс, тестируя вариации для поиска идеальной структуры ионизируемого липида. Эта структура влияет на способность LNP успешно доставлять свой груз и продвигает mRNA-терапии для вакцин и редактирования генов.

Прорыв в дизайне LNP

Наночастицы изменили способ доставки mRNA-вакцин и терапевтических средств, позволяя им безопасно перемещаться по организму, достигать целевых клеток и эффективно высвобождать содержимое. Сама по себе RNA хрупка и разрушилась бы, не достигнув цели.

В основе этих наночастиц лежат ионизируемые липиды — особые молекулы, способные переключаться между заряженным и нейтральным состояниями в зависимости от окружения. Это переключение критически важно для путешествия наночастицы. В кровотоке липиды остаются нейтральными, предотвращая токсичность. Но внутри целевой клетки они становятся положительно заряженными, запуская высвобождение mRNA-нагрузки.

Под руководством Майкла Дж. Митчелла, адъюнкт-профессора биоинженерии, исследователи усовершенствовали этот процесс доставки, оптимизировав структуру ионизируемых липидов. Выйдя за рамки существующих методов, ограниченных компромиссом между скоростью и точностью, команда разработала пошаговый процесс "направленной химической эволюции".

За пять циклов, каждый из которых дополнительно улучшал липиды, они создали десятки высокоэффективных, биоразлагаемых липидов — некоторые даже превзошли отраслевые стандарты.

Секретный ингредиент: Направленная химическая эволюция

Для разработки более безопасных и эффективных ионизируемых липидов инженеры использовали уникальный подход, сочетающий два преобладающих метода: медицинскую химию (медленное и трудоемкое проектирование молекул шаг за шагом) и комбинаторную химию (быстрое создание множества разных молекул с помощью простых реакций). Первый метод обладает высокой точностью, но низкой скоростью, второй — низкой точностью, но высокой скоростью.

"Мы подумали, что возможно достичь лучшего из обоих миров: высокой скорости и высокой точности, но нам пришлось мыслить вне традиционных рамок области", — говорит Сюэсян Хань, первый автор статьи и бывший постдок в лаборатории Митчелла.

Позаимствовав идею направленной эволюции — техники, используемой в химии и биологии для имитации естественного отбора, — исследователи объединили точность с быстрым результатом для достижения идеального липидного "рецепта".

Процесс начинается с генерации широкого разнообразия молекул, которые проверяются на способность доставлять mRNA. Лучшие липиды затем используются в качестве отправной точки для создания следующего раунда молекулярных вариантов, и так далее, пока не останутся только высокопроизводительные варианты.

Инновационный ингредиент: A³-сопряжение

Ключевым вкладом в "рецепт" команды стало A³-сопряжение — трехкомпонентная реакция, названная по своим химическим ингредиентам: амин, альдегид и алкин.

Эта реакция, никогда ранее не использовавшаяся для синтеза ионизируемых липидов для LNP, применяет недорогие, коммерчески доступные ингредиенты и производит только воду в качестве побочного продукта. Это делает ее экономически эффективным и экологически чистым выбором для быстрого производства большого числа вариантов липидов, необходимых для направленной эволюции.

"Мы обнаружили, что A³-реакция не только эффективна, но и достаточно гибка, чтобы позволить точный контроль над молекулярной структурой липидов", — говорит Митчелл. Эта гибкость была ключом к тонкой настройке свойств липидов для безопасной и эффективной доставки mRNA.

Почему это важно

Этот новый метод проектирования ионизируемых липидов, как ожидается, будет иметь широкие последствия для mRNA-вакцин и терапевтических средств, которые могут лечить ряд состояний — от генетических нарушений до инфекционных заболеваний.

В данной работе оптимизированные липиды улучшили доставку mRNA в доклинических моделях для двух приоритетных применений:

1. Редактирование генов, вызывающих наследственный амилоидоз (редкое заболевание, приводящее к аномальным белковым отложениям в организме).
2. Улучшение доставки mRNA-вакцины от COVID-19.

В обоих случаях созданные липиды показали более высокую эффективность, чем текущие липиды, соответствующие отраслевым стандартам.

Помимо этих конкретных применений, новый подход обладает потенциалом ускорить разработку mRNA-терапий в целом. Если традиционными методами на создание эффективного липида могут уйти годы, процесс направленной эволюции команды может сократить этот срок до нескольких месяцев или даже недель.

"Мы надеемся, что этот метод ускорит конвейер разработки mRNA-терапевтических средств и вакцин, доставляя новые методы лечения пациентам быстрее, чем когда-либо прежде", — говорит Митчелл.

Новый рубеж для доставки mRNA

LNP представляют собой безопасный и гибкий способ доставки генетического материала, но их успех зависит от свойств ионизируемых липидов. Итеративный процесс проектирования, разработанный инженерами, позволяет исследователям улучшать эти липиды с беспрецедентной скоростью и точностью, приближая следующее поколение mRNA-терапий к реальности.

С этим инновационным "рецептом" LNP исследователи сделали крупный шаг вперед в развитии mRNA-технологий, предлагая надежду на более быстрый и эффективный путь к изменяющим жизнь методам лечения.