Как мРНК-терапия проникает в клетки: обнаружен неожиданный путь

Исследователи из Института молекулярной клеточной биологии и генетики Общества Макса Планка (MPI-CBG) в Дрездене совместно с учёными из компании AstraZeneca изучили, куда и как доставляется матричная рибонуклеиновая кислота (mRNA) внутри клетки. Они обнаружили, что mRNA использует неожиданный «вход».

Ключевая проблема доставки

mRNA-терапевтики могут решать неудовлетворённые потребности при различных заболеваниях, включая рак и сердечно-сосудистые болезни. Основная задача — доставить mRNA внутрь клетки, чтобы она могла быть транслирована в белок. Для этого mRNA упаковывают в липидные наночастицы (LNPs) — маленькие жировые пузырьки, которые защищают mRNA и доставляют её в клетки. Однако mRNA должна преодолеть две барьера: мембрану LNP и мембрану эндосомы, чтобы достичь цитоплазмы, где происходит синтез белка.

Новое открытие с помощью микроскопии

Используя методы микроскопии одиночных молекул, учёные впервые визуализировали mRNA внутри LNPs в эндосомах клеток и зафиксировали момент её побега. Ранее считалось, что mRNA выходит из поздних эндосом, используя их очень кислое содержимое. Новые данные показали, что побег происходит в трубчатых структурах рециклирующих эндосом, которые лишь слабокислые.

Значение для терапии

«Наши результаты показывают, что отправка LNP-mRNA в поздние эндосомы контрпродуктивна для доставки и лишь увеличивает токсичность для клетки», — говорит директор MPI-CBG Марино Зериал. Понимание механизма побега mRNA из эндосом в деталях позволяет разрабатывать более совершенные системы доставки.

Перспективы

Текущие системы доставки mRNA требуют высоких доз из-за низкой эффективности побега из эндосом. Знание точного пути и места побега позволит создать более эффективные векторы для доставки при более низких дозах, что откроет новые возможности для терапевтического применения, например, в лечении рака.

Исследование опубликовано в Journal of Cell Biology.