Необычные антитела коров предлагают новые пути создания лекарств для людей

Новое исследование под руководством ученых из Института Скриппса (TSRI), посвященное экстраординарному семейству коровьих антител, указывает на новые способы создания лекарств для человека.

"Структура этих антител и их механизм создания разнообразия ранее не наблюдались в антителах других животных", — сказал Вон В. Смайдер, доцент клеточной и молекулярной биологии TSRI и главный исследователь исследования, опубликованного на обложке журнала Cell от 6 июня 2013 года.

Защита от инфекции

У людей и многих других млекопитающих специфичность антитела к цели в основном определяется самым большим CDR-регионом — CDR H3. Исследования показывают, что необычно длинная версия этого домена иногда может быть ключом к успешной защите от опасной инфекции. Например, в исследовании, опубликованном в Nature в августе 2012 года, был выделен анти-ВИЧ антитело с длинным регионом CDR H3 — в два раза больше обычной длины, — что позволяет ему захватывать ключевую структуру на вирусе и нейтрализовать инфекционность большинства штаммов ВИЧ.

Учимся у природы

"Мы начали думать о том, как мы можем создавать эти длинные CDR H3, которые так редки у людей, и из литературы мы знали, что коровы производят еще более длинные постоянно", — сказал Смайдер.

Команда провела детальный структурный и последовательностный анализ этих необычно длинных коровьих антител CDR H3, чтобы понять, как они создаются в природе и как такие структуры можно сконструировать в лаборатории.

Фэн Ван, ведущий автор исследования, возглавил усилия по очистке длинных коровьих антител CDR H3 — которые составляют около 10% репертуара антител коровы — и анализу их соответствующих генетических последовательностей.

Структура длинного белка CDR H3 в коровьих антителах оказалась уникальной в известном мире животных антител: длинный "стебель", увенчанный антиген-связывающей "головкой". Секвенирование ДНК, кодирующей регион головки, выявило необычное обилие цистеина — серосодержащей аминокислоты, которая легко связывается с соседним цистеином в той же белковой цепи, образуя петлю.

Эффективный способ эволюции

Анализ этих последовательностей ДНК также показал, что в коровьих B-клетках, где производятся эти антитела, генные сегменты, кодирующие головку, чрезвычайно склонны к развитию точковых мутаций, которые либо добавляют, либо убирают цистеины. Эффект этих крошечных мутаций заключается в создании или удалении — часто радикальном — антиген-захватывающих петель на структуре. "Это очень эффективный способ эволюции новых белковых укладок", — сказал Ван. Похоже, это основной способ, которым иммунная система коров создает разнообразный набор этих длинных антител CDR H3.

У коров связывание этих антител с вирусами почти полностью осуществляется головкой на длинном CDR H3, что показывает важную функцию этих антител в иммунной системе. "Впервые у нас есть антитело со сверхдлинным CDR3, связывающееся с реальным патогеном", — сказал Вайтака Мванги.

Один из оставшихся вопросов — почему иммунная система коров эволюционировала для создания таких антител. Смайдер предполагает, что это связано с необычным четырехкамерным желудком коров, ферментирующим траву, с его обширной коллекцией бактерий и других микроорганизмов.

К практическому применению

Смайдер, Шульц и Ван, который теперь имеет свою собственную лабораторию в Калифорнийском институте биомедицинских исследований (CALIBR), надеются использовать потенциальную силу длинных антител CDR H3 для самых разнообразных медицинских применений для человека и, возможно, ветеринарии. "Один из подходов, который мы применяем, — это иммунизация коров интересующими антигенами, чтобы посмотреть, сможем ли мы получить антитела, нейтрализующие антигены с помощью этих удлиненных белков CDR H3", — сказал Ван.

Другой подход, по словам Смайдера, — создание обширных "библиотек" длинных антител CDR H3 в лаборатории и отбор тех антител, которые оказывают желаемый эффект. Компания Fabrus Inc., основанная Смайдером, строит эти библиотеки для терапевтических открытий. CALIBR, основанный Шульцем для перевода научных открытий в лекарства, также исследует возможность замены региона головки таких антител известными терапевтическими белками для увеличения их стабильности и эффективности.

"В науке довольно редко можно найти что-то настолько неожиданное, а затем получить возможность изучить это в глубину — и затем разработать реальные биомедицинские применения на его основе", — сказал Смайдер.