Сдвиг клеточного энергетического метаболизма может помочь в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Лекарства, воздействующие на способ преобразования клетками питательных веществ в энергию, могут предложить новые подходы к лечению ряда состояний, включая инфаркт и инсульт. Используя новый способ скрининга потенциальных препаратов, команда под руководством исследователей из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) идентифицировала несколько одобренных FDA агентов, включая безрецептурное средство от тошноты, которые могут сдвигать процессы клеточного энергетического метаболизма у животных. Их выводы, публикуемые онлайн в Nature Biotechnology, могут открыть путь к новым терапевтическим стратегиям для нескольких серьезных проблем со здоровьем.

В норме клетки преобразуют питательные вещества в энергию, полагаясь на два клеточных процесса. Один включает поглощение сахаров, которые расщепляются в цитоплазме до молекулы лактата посредством процесса, называемого гликолизом, который быстро дает небольшое количество АТФ — фермента, обеспечивающего клеточную энергию. Альтернативно, сахара и белки могут перерабатываться в клеточных структурах, называемых митохондриями, для высвобождения большего количества АТФ посредством более эффективного процесса, называемого клеточным дыханием.

В раковых и других быстро пролиферирующих клетках энергия производится преимущественно путем гликолиза, что предполагает, что сдвиг от этого механизма может подавлять рост опухоли. Предыдущие исследования на животных показали, что снижение митохондриального дыхания может имитировать процесс, называемый ишемическим прекондиционированием, при котором краткие эпизоды ишемии — снижения кровотока — фактически защищают ткань от повреждения, если ее кровоснабжение позже полностью прекращается.

Для поиска соединений, сдвигающих клетки от дыхания к гликолизу, команда Mootha разработала новую стратегию скрининга. Они культивировали клетки кожи в двух разных питательных средах — глюкозе, которая обеспечивает энергию как через гликолиз, так и через дыхание, или галактозе, которая заставляет клетки полагаться исключительно на митохондриальное дыхание. Препарат, перенаправляющий энергетический метаболизм от дыхания к гликолизу, остановил бы рост в клетках, культивируемых на галактозе, почти не влияя на клетки, выращенные на глюкозе. Их первоначальный скрининг почти 3700 соединений, включая почти половину всех одобренных FDA препаратов, выявил несколько препаратов, известных как ингибиторы клеточного дыхания на одном конце шкалы, и несколько противоопухолевых препаратов, останавливающих рост быстро пролиферирующих клеток на другом, что подтвердило подход.

Поскольку большинство агентов, известных своей способностью имитировать ишемическое прекондиционирование в моделях на животных, слишком токсичны для использования у пациентов, исследователи больше всего интересовались поиском препаратов, вызывающих тонкие метаболические сдвиги. Скрининг выявил восемь одобренных препаратов, которые вызывали менее выраженный, но все же значительный сдвиг от клеточного дыхания. Одним из этих агентов был меклизин — безрецептурный препарат, используемый для лечения тошноты и головокружения (что предполагает, что он проходит гемато-энцефалический барьер) с небольшими негативными побочными эффектами.

Чтобы исследовать потенциал меклизина для предотвращения повреждения тканей при инфаркте или инсульте, команда Mootha сотрудничала с исследователями из Университета Рочестера, которые разработали модели на крысах для изучения повреждения при инфаркте, и группой патологии MGH с моделью повреждения при инсульте на мышах. Слепые эксперименты на обеих моделях животных показали, что предварительная обработка меклизином значительно снижала ишемическое повреждение кардиомиоцитов в модели инфаркта и клеток мозга в модели инсульта. Они также обнаружили, что защитные эффекты меклизина при ишемии, по-видимому, не связаны с его известными механизмами действия.

Хотя результаты исследования предполагают, что лечение такими препаратами, как меклизин, может когда-нибудь быть полезным для снижения повреждений, связанных с инфарктом или инсультом, Mootha подчеркивает, что необходимо гораздо больше дополнительных исследований. Он также отмечает, что стратегия скрининга лекарств, разработанная его командой, может помочь выявить ранее непредполагаемые полезные или вредные эффекты других одобренных препаратов.