Гликолиз управляет ранними клеточными решениями в эмбрионе

Гликолиз — древний метаболический процесс, набор реакций, превращающих глюкозу в энергию. Учёные из EMBL Barcelona (Испания) и Института молекулярной клеточной биологии и генетики им. Макса Планка (MPI-CBG, Германия) обнаружили, что гликолиз не только снабжает клетку энергией, но и напрямую контролирует решения о судьбе клеток на ранних стадиях эмбрионального развития. Результаты опубликованы в двух статьях журнала Cell Stem Cell.

Гликолиз активирует ключевые сигнальные пути

Исследователи использовали гаструлоиды и стволоподобные структуры — модели эмбриона из эмбриональных стволовых клеток мыши in vitro — для изучения формирования плана тела.

• Эксперимент: Кристина Стапорнвонгкул (группа Викаса Триведи) изменяла концентрацию глюкозы в среде культивирования клеток.
• Результат: Блокировка гликолиза нарушала формирование мезодермы (будущие мышцы, кости, кровь) и эндодермы (будущие печень, лёгкие). Вместо этого больше клеток становилось эктодермой (будущая нервная система).
• Механизм: Гликолиз помогает активировать ключевые сигнальные пути (Wnt, Nodal и Fgf), которые направляют клетки к судьбе мезодермы и эндодермы. Искусственная активация этих путей восстанавливала нормальные решения о судьбе клеток даже при блокировке гликолиза.
• Вывод: Это показывает двойную роль гликолиза: биоэнергетическую (рост) и сигнальную (регуляция судьбы клеток). Эти функции можно разделить.

Кристина Стапорнвонгкул: «Когда мы ингибировали гликолиз, мы явно видели потерю эндодермы и мезодермы, но смогли спасти эти типы клеток, активировав сигнальные пути, даже в отсутствие гликолиза... Это показывает, что мы можем разделить биоэнергетическую роль гликолиза и его роль как регулятора сигнальных путей».

Метаболизм предсказывает и улучшает модели эмбриона

Альба Вильяронга-Луке и Райан Савилл (группа Джесси Винвлита) исследовали, почему одни стволоподобные структуры больше похожи на естественный эмбрион, чем другие.

• Проблема: Стволовые модели эмбриона сильно варьируют, даже в идентичных условиях, что затрудняет их использование.
• Метод: Учёные применили машинное обучение для интеграции данных визуализации с профилями активных генов и метаболитов.
• Находка: Баланс между гликолизом и окислительным фосфорилированием влияет на вариабельность моделей. Структуры, зависящие больше от гликолиза («сладкоежки»), развивались наиболее похоже на эмбрион. Те, у кого не было «сладкоежки», в основном формировали эктодерму.
• Механизм: Как и в первом исследовании, гликолиз активирует сигнальные пути (например, Wnt), влияющие на сходство с эмбрионом.
• Применение: Усиление гликолиза с помощью лекарств улучшало внешний вид стволоподобных структур. Машинное обучение позволило предсказать итоговый вид модели на ранних стадиях.

Джесси Винвлит: «Способность предсказывать будущий вид модели эмбриона позволила нам показать, что раннее метаболическое состояние контролирует степень сходства модели с эмбрионом... Это может помочь в создании моделей с высокой воспроизводимостью для изучения болезней, генетического скрининга и токсикологических исследований».

Заключение

Эти исследования открывают новую парадигму в биологии развития: метаболизм (в частности, гликолиз) выступает как вышестоящий регулятор сигнальных путей, определяющих судьбу клеток на ранних этапах формирования эмбриона.