Клетки контролируют энергетический метаболизм через сигнальный путь hedgehog

Ученые из Института иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка и Венского медицинского университета обнаружили новый молекулярный контур, контролирующий клеточный метаболизм.

Новый сигнальный путь

  • Работает ниже по течению от белка hedgehog.
  • Позволяет мышечным клеткам и клеткам бурого жира поглощать сахара без участия инсулина.
  • Контролирует первичный энергетический метаболизм (глюкозный, жирнокислотный, аминокислотный).

Механизм действия

Ключевую роль играет мембранный белок Smo. При активации hedgehog он запускает новый путь через фермент AMP-киназу и кальций-зависимый каскад:

  1. Кальций поступает в клетку через мембранные каналы.
  2. Активирует кальций-зависимые ферменты.
  3. Те, в свою очередь, активируют AMP-киназу.
  4. Это перестраивает метаболизм: клетка быстро поглощает глюкозу и переключается на менее эффективное получение энергии через молочнокислое брожение (аналогично эффекту Варбурга в раковых клетках).

Объяснение побочных эффектов противораковых препаратов

  • Первый ингибитор hedgehog, одобренный FDA — Vismodegib — вызывает серьезные побочные эффекты: потерю веса и мышечные судороги.
  • Исследование объясняет это: активация AMP-киназы усиливает катаболизм (потеря веса), а приток кальция в мышечные клетки вызывает их мгновенное сокращение (судороги).
  • Важно: не все ингибиторы Smo вызывают такой приток кальция и судороги. Разработка препаратов с минимальными побочными эффектами возможна.

Потенциал для терапии диабета и ожирения

  • Активация нового пути резко увеличивает поглощение глюкозы клетками без инсулина.
  • В опытах на мышах классический ингибитор hedgehog циклопамин снижал уровень глюкозы в крови и повышал температуру тела (~ на 1°C) за счет активации бурой жировой ткани.
  • Селективные активаторы пути Smo-кальций/AMP-киназа — кандидаты в препараты для лечения ожирения, диабета 1-го и 2-го типа.

Вывод

Открытие переворачивает понимание сотен исследований в области hedgehog. Теперь ясно, что новые препараты, нацеленные на этот путь, необходимо предварительно тестировать на мышечных клетках, чтобы избежать опасных побочных эффектов.